Фармацевтические суспензии

Конденсационный метод получения  суспензий очень часто применяется  в условиях аптечного производства [10].

5.Технология изготовления суспензий дисперсионным методом

При изготовлении суспензий дисперсионным  методом наиболее пристальное внимание относят к измельчению лекарственного вещества, так как именно этот фактор в наибольшей степени влияет на устойчивость образующейся суспензии. При изготовлении суспензии этим методом лекарственное  вещество (твердая фаза) предварительно измельчают до мелкодисперсного состояния. Для «сухих» суспензий, представляющих собой смесь лекарственного и  вспомогательных веществ, образующих суспензию после добавления воды (в аптечных или домашних условиях), каждый ингредиент измельчают отдельно и просеивают через тонкое сито. После смешения ингредиентов во избежание  расслоения смесь вновь просеивают [5].

 

 

 

 

6.Технологические стадии изготовления суспензий дисперсионным методом

Как правило, в состав суспензий, помимо лекарственного вещества, нерастворимого в дисперсионной среде, входят также  вещества, в ней растворимые. Поэтому  для стадий технологического процесса, характерных для технологии суспензий, следует учитывать стадии изготовления водных и неводных растворов растворение  и процеживание. На основании инструкций по использованию массо-объемных методов при изготовлении суспензий, содержащих лекарственные вещества в концентрации более 4%, их готовят по массе. Общая технология суспензий, изготовляемых дисперсионным методом, включает следующие стадии: взвешивание, измельчение, смешивание, упаковка [1].

7.Эффект Ребиндера

Эффект Ребиндера – явление адсорбционного понижения прочности твёрдых тел, облегчение деформации и разрушения твёрдых тел вследствие обратимого физико-химического воздействия среды. Открыт                        П. А. Ребиндером (1928) при изучении механических свойств кристаллов кальцита и каменной соли. Возможен при контакте твёрдого тела с жидкой (или газовой) адсорбционно-активной средой. Эффект Ребиндера весьма универсален — наблюдается в твёрдых металлах, ионных, ковалентных и молекулярных моно- и поликристаллических телах, стеклах и полимерах, частично закристаллизованных и аморфных, пористых и сплошных. Основное условие проявления эффекта Ребиндера — родственный характер контактирующих фаз (твёрдого тела и среды) по химическому составу и строению. Форма и степень проявления эффекта Ребиндера зависят от интенсивности межмолекулярных взаимодействий соприкасающихся фаз, скорости деформации, температуры. Существенную роль играет реальная структура тела — наличие дислокаций, трещин, посторонних включений и др. Характерная форма проявления эффекта Ребиндера — многократное падение прочности, повышение хрупкости твёрдого тела. Так, смоченная ртутью цинковая пластина под нагрузкой не гнётся, а становится хрупкой и разрушается. Другая форма проявления эффекта Ребиндера — пластифицирующее действие среды на твёрдые материалы, например воды на гипс, органических поверхностно-активных веществ на металлы и др.

Термодинамический эффект Ребиндера обусловлен уменьшением работы образования новой поверхности при деформации в результате понижения свободной поверхностной энергии твёрдого тела под влиянием окружающей среды. Молекулярная природа эффекта Ребиндера состоит в облегчении разрыва и перестройки межмолекулярных (межатомных, ионных) связей в твёрдом теле в присутствии адсорбционно-активных и вместе с тем достаточно подвижных инородных молекул (атомов, ионов). Важнейшие области технического приложения эффекта Ребиндера — облегчение и улучшение механической обработки различных (особенно высокотвёрдых и труднообрабатываемых) материалов, регулирование процессов трения и износа с применением смазок, эффективное получение измельченных (порошкообразных) материалов, получение твёрдых тел и материалов с заданной дисперсной структурой и требуемым сочетанием механических и др. свойств путём дезагригирования и последующего уплотнения без внутренних напряжений [11].

8.Применение эффекта Ребиндера в технологии суспензий гидрофильных веществ

Изготовление суспензий гидрофильных веществ не требует введения стабилизатора, так как на поверхности частиц, имеющих сродство к дисперсионной  среде, образуется сольватный слой, обеспечивающий устойчивость системы. Для получения  тонко измельченного лекарственного вещества при его диспергировании  рекомендуется добавлять растворитель в половинном количестве от массы  измельчаемого лекарственного вещества (правило Б.В. Дерягина). Частицы лекарственного вещества имеют трещины (щели Гриффитса), в которые проникает жидкость. Жидкость оказывает расклинивающее давление на частицу, которое превосходит стягивающие силы, что и способствует измельчению. Если измельчаемое вещество является набухающим, то его тщательно измельчают в сухом виде и лишь потом добавляют жидкость. После измельчения лекарственного вещества используют прием взмучивания с целью фракционирования частиц. Взмучивание состоит в том, что при смешивании твердого вещества с жидкостью, в 10-20 раз по объему превосходящей его массу, мелкие частицы находятся во взвешенном состоянии, а крупные оседают на дно. Этот эффект объясняется разной скоростью седиментации частиц разных размеров (закон Стокса). Взвесь наиболее измельченных частиц сливают, а осадок повторно измельчают и взмучивают с новой порцией жидкости до тех пор, пока весь осадок не перейдет в тонкую взвесь [6].

9.Технология суспензий гидрофобных веществ с резко и нерезко выраженными свойствами

Для получения устойчивых суспензий  гидрофобных веществ необходимо введение вспомогательных веществ (стабилизаторов). В качестве стабилизаторов используются ВМС и ПАВ твин-80, поливинол, аэросил, эфиры целлюлозы, бентониты, детергенты. Выбор конкретного стабилизатора и его количество обусловлен свойствами стабилизирующего вещества, степенью его гидрофобности. Для стабилизации лекарственных веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами обычно в аптечной практике используют желатозу в соотношении 1 : 1, а с нерезко выраженными свойствами – 1 : 0,5.[7] В настоящее время разработаны составы и технология 2% суспензий сульфамоно- и сульфадиметоксина – лекарственных веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. В качестве стабилизатора использованы твин-80 и поливинол. На 2,0 г сульфади- и сульфамонометоксина их брали соответственно 0,2; 2,0 и 0,05 г; 1,0 г в 100 мл суспензии. Срок хранения – 3 месяца.

Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Применение для стабилизации серы общепринятых стабилизаторов нецелесообразно, так как они уменьшают фармакологическую  активность серы. В качестве стабилизатора  суспензии серы для наружного  применения рекомендуют использовать мыло медицинское в количестве 0,1 – 0,2 г на 1,0 г серы. С медицинской  точки зрения добавление мыла целесообразно, так как оно разрыхляет поры кожи, являясь ПАВ, и способствует глубокому  проникновению серы, которую используют при лечении чесотки и других кожных заболеваний. Следует иметь  в виду, что мыло в качестве стабилизатора  серы рекомендуется применять только по указанию врача. Провизор-технолог обязан дать рекомендации врачу о  необходимости стабилизации суспензии  серы с целью повышения устойчивости и фармакологического действия.[3]

Мыло медицинское несовместимо с кислотами, с солями щелочноземельных и тяжелых металлов, так как  в результате реакции образуются нерастворимые соли. Для обеспечения  устойчивости и эффективности суспензии  серы с перечусленными выше веществами количество мыла увеличивают до 0,3 – 0,4 г на 1,0 г серы [10].

10.Технология изготовления суспензий конденсационным методом

При использовании конденсационного метода для изготовления суспензий  имеет значение факт, что растворимость  лекарственного вещества может изменяться в зависимости от температуры, характера  перемешивания, рН среды, состава растворителя и др.

Для изготовления суспензии конденсационным  методом обычно сначала готовят  раствор лекарственного вещества в  растворителе, в котором оно хорошо растворяется. После этого, раствор  лекарственного вещества добавляют, при  непрерывном перемешивании, в дисперсную фазу, роль которой наиболее часто  играет вода. При необходимости, дополнительно  создают условия, приводящие к уменьшению растворимости лекарственного вещества (добавление вспомогательных веществ, изменение рН среды и пр.). При непрерывном перемешивании в дисперсионной среде происходят процессы кристаллизации, растворения и перекристаллизации, в результате чего образуются кристаллы лекарственного вещества с размерами, зависящими от условий проведения процесса [5].

Типичным примером суспензии, изготавливаемой  конденсационным методом, может  служить суспензия цинк-инсулина кристаллического (для инъекций). При изготовлении этой суспензии к раствору инсулина добавляют раствор хлорида цинка, с которым инсулин образует малорастворимый комплекс. При соответствующей температуре и рН среды образующийся комплекс имеет стабильную кристаллическую структуру [6].

11.Оценка качества суспензий

Оценка качества суспензий проводится так же, как и всех жидких лекарственных  форм. Оценку качества суспензий проводят на основании материалов ГФ XI, ФС, ВФС  по следующим показателям: содержание действующих веществ, однородность частиц дисперсной фазы, время отстаивания, ресуспендируемость, сухой остаток, рН среды[8].

Однородность частиц дисперсной фазы определяют при микроскопировании. В суспензиях не должно быть неоднородных, крупных частиц дисперсной фазы. Размер частиц не должен превышать показателей, указанных в частных статьях на суспензии отдельных лекарственных веществ. Обычно размер частиц не превышает 50 мкм.

Время отстаивания характеризует  кинетическую устойчивость суспензии. Об устойчивости суспензии судят  по величине отстоявшегося слоя (чем  она меньше, тем устойчивость суспензии  больше).

Ресуспендируемость характеризует способность суспензии восстанавливать свои свойства как гетерогенной системы при взбалтывании. При нарушении агрегативной устойчивости суспензий они должны восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему после 24 ч хранения при взбалтывании в течение 15-20 с, а после 3 суток хранения в течение 40-60с.

Сухой остаток проверяют с целью  проверки точности дозирования суспензий. Для этого отмеривают необходимое  количество суспензии, высушивают и  устанавливают массу сухого остатка [9].

 

 

 

 

 

12.Экспериментальная часть

Суспензии в общей рецептуре аптеки составляют по литературным данным 15 – 20% из общего числа жидких лекарственных форм [4].

Технология некоторых  суспензионных лекарственных форм

Rp.: Amyli

Bismuthi subnitratis ana 3,0

Aquae destillatae 200 ml

M. D. S. Протирать кожу лица

ППК: 11.12.06 № 618

Лицевая сторона              Оборотная сторона

Aquae purif. – 200 ml        Крахмала – 3,0

Amyli – 3,0                        Висмута нитрата основного – 3,0

Bismuthi subnitratis – 3,0 Воды очищенной – 200 мл

Объем – 200 мл

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

Технология:

1) В подставку отмеривают 200 мл  воды дистиллированной.

2) В ступке измельчают 3,0 г крахмала  и 3,0 г висмута нитрата основного  с 3 мл воды (правило Б. В.  Дерягина), добавляют 60—90 мл воды, смесь взмучивают и оставляют  в покое на 2—3 мин. 

3) Тонкую взвесь осторожно сливают  с осадка во флакон. Влажный осадок дополнительно растирают пестиком, смешивают с новой порцией воды, сливают. Измельчение и взмучивание повторяют, пока все крупные частицы не превратятся в тонкую взвесь.

4) Готовую взвесь не фильтруют.  Поскольку суспензии являются  агрегативно и кинетически неустойчивыми системами, они снабжаются дополнительной надписью «Перед употреблением взбалтывать».

Rp.: Solutionis Natrii bromidi 0,5% 120 ml

Сamphorae 1,0

Coffeini natrii benzoatis 0,5

M. D. S. По одной столовой ложке  3 раза в день

ППК: 11.12.06 № 622

Лицевая сторона                                        Оборотная сторона

Aquae purif. – 112 ml                                 Воды – 112 мл

Sol. Coffeini-natrii benzoatis (1:10) – 5 ml    Р-ра натрия бромида (1:5) –3                                                 

 Sol. Natrii bromidi (1:5) – 3 ml                   Р-ра кофеина-натрия бензоата (1:10) – 5 мл

Camphorae – 1,0 (1:10) – 5 мл                           

Gelatosae – 1,0                                               Камфоры – 1,0

                                                                       Желатозы – 1,0

 

 

Объем – 120 мл

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

Технология:

1) В подставку отмеривают 112 мл  воды дистиллированной, 5 мл раствора кофеина-натрия бензоата (1:10) и 3 мл раствора натрия бромида (1:5).

2) В ступке растирают до растворения  1,0 г камфоры с 1 мл 90% этанола, добавляют 1,0 г желатозы и 1 мл приготовленного раствора лекарственных веществ, смешивают до получения тонкой пульпы.

3) Смывают пульпу в отпускной  флакон раствором кофеина-натрия бензоата и натрия бромида, добавляя по по частям. Оформляют флакон.

Rp.: Zinci oxydi

Talci ana 5,0

Aquae destillatae 100 ml

M. D. S. Протирать кожу лица

ППК: 12.12.06 № 625

Лицевая сторона                        Оборотная сторона

Aq. destill. – 100ml                     Цинка оксида – 5,0

Zinci oxidi – 5,0                           Талька – 5,0

Talci – 5,0                                    Воды – 100 мл

Масса – 110,0

Приготовил:

Проверил:

Отпустил:

Технология:

1) В ступке смешивают 5,0 г цинка  оксида и 5,0 г талька сначала  в сухом виде, затем добавляют  приблизительно 5 мл воды дистиллированной (правило Б. В. Дерягина), растирают до образования кашицеобразной массы.

2) К тонкой пульпе добавляют  оставшуюся воду дистиллированную, перемешивая пестиком, переносят во флакон и оформляют.