Мідний токсикоз

Мідний  токсикоз

Мідь

Мідь  в організмі

 

• Мідь міститься у всіх тканинах тварин і рослин.
• Найбільше міді виявляється в печінці до 5 мг%.
• В організм тварини вона потрапляє через травний тракт, всмоктуючись з нього у верхньому відділі тонкого кишечника.
• У крові міститься до 0,1 мг% міді.

Функції

 

• Мідь бере участь у складі ферментів (або як їх активатор) в процесах кровотворення, оксидоредукціі.
• Є складовою цитохромоксидази, тирозинази, уратоксідази, поліфенолази та деяких інших аеробних дегідроназ; а в крові виявлено у складі церулоплазміну, еритрокупреїна; в печінці у складі гепатокупреїна(депо міді).
• Участь у процесах кровотворення і в цьому вона не може бути замінена іншими елементами.
• Мідь бере участь у перетворенні заліза в таку форму, яка робить його доступним для синтезу гемоглобіну.

Мідній  токсикоз

 

 

• МТ являє собою спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, що виявляється переважно у молодому віці і характеризується надлишковим накопиченням міді в печінці, яка у великих кількостях стає токсичною для організму тварини.

 

• Мова йде про аутосомно-рецесивний спадковий синдром, який призводить до лізосомного накопичення міді і прогресуючого хронічного активного гепатиту, схожим з хворобою Вільсона у людей

Copper Toxicosis

 

 

• Мідний токсикоз (СТ) зустрічається у різних порід собак.
• СТ був виявлений у цілого ряду порід собак, - вест-хайленд-уайт-тер'єрів, скай-тер'єрів, доберманів (в американській статистиці - 58 порід).
• Найбільш повно він вивчений у бедлінгтон тер'єрів.
• Основною причиною розвитку захворювання у представників цих тварин є порушення біліарної екскреції міді.

 

Порушення біліарної секреції

 

• У патогенезі СТ провідну роль відіграє порушення балансу між надходженням і виведенням міді.
• Порушується синтез церулоплазміну - транспортного білка міді. Знижується його рівень у плазмі, що призводить до підвищеного надходження міді в клітини-мішені.
• У першу чергу вражається паренхіма печінки.
• У собак з СТ всмоктування міді не змінено, але відзначається значне зниження виведення міді з жовчю. Зниження екскреції міді зв'язується з дефіцитом або повною відсутністю продукту гена СТ, що визначає транспорт міді.
• У нормі з жовчю екскретується до 80% всієї надійшла в печінку міді.

• Вважалося, що цей стан зумовлено наявністю єдиного "дефектного" ​​гена.
• У попередніх дослідженнях група вчених з Нідерландів провела картування гена СТ у цих собак. Ген був локалізований на хромосомі 10 (10q26). У цьому дослідженні вчені змогли локалізувати протяжність гена: <500 kb.
• Виявилося, що в обох алелях хворих тварин і в єдиному алелі, обов'язково присутньому у носія захворювання, відсутній екзон 2 в гені MURR1.

• Захворювання починається непомітно у цуценят.
• Під час стресу може виникнути різке вивільнення міді внаслідок некрозу печінки.
• Частіше відзначається хронічне, прогресуюче течія, яка часто закінчується цирозом і / або асцитом.
• У частини собак з латентним перебігом захворювання постановка діагнозу проводиться випадково, на підставі підвищення рівня печінкових ферментів.

Цироз печінки  собаки

Симптоми

 

• Апатія
• Анорексія
• Блювання
• Летаргія
• При гострому перебігу жовтяниця і смерть протягом 72 ч

Ускладнення

 

• Гемолітична криза з гемоглобінемією і гемоглобінурією.
• При хронічному перебігу типовими є виснаження, можливо, асцит, анорексія і напади блювоти, а також наростаюче зменшення печінки, яка може ставати горбистою.
• У собак старше 5-7 років накопичення міді може спонтанно припинитися.

 

Діагностування. Біопсія печінки.

 

• Кількісне хімічне визначення міді в сухій речовині печінки становить 91-377 мг / кг.
• У хворих бедлінгтон тер'єрів спостерігається 5-50-кратне перевищення норми.
• Загальновизнаною є наступна градація: 
  • якщо зразок містить менше 400 мг / кг міді, собака вважається «неураженою» (у неї відсутні ознаки захворювання), 
  • собаки з вмістом у міді зразках печінки від 400 до 1200 мг / кг, також, в основному, не мають ознак хвороби, але можуть передавати ген СТ своїм нащадкам, 
  • у пацієнтів з СТ цей показник вище 1200 мг / кг. Є повідомлення про зміст міді в біоптатах печінки до 13000 мг / кг.

 

Діагностування. Генетичне дослідження.

 

• Використовується методика, розроблена в лабораторії Dr. George Brewer, Університет в Мічигані, перевірили понад 200 генетичних маркерів (маркер не є частиною дефектного гена / генів СТ).
• Як біологічних зразків для проведення тесту використовується або зішкріб слизової щоки тварини, або кров (зі спеціальним консервантом).
• Використання ДНК-маркерів дає можливість визначити взаємозв'язок між геном і маркером, істинний генотип собаки не визначається, дослідження має значні обмеження, у числі яких висока вартість методики і можлива варіабельність мутацій гена СТ.

 

Диференціальний діагноз.

 

• Хронічні холангіти.
• Портокавальні шунти.
• Гранульоми печінки.
• Пухлини печінки і жовчних проток.

Профілактичні заходи

 

• Дієта з обмеженим вживанням їжі і води, що містить підвищену кількість міді:
• Призначають дієту, направлену на зменшення надходження зайвої кількості міді в організм (впадати в крайність також не слід, тому що дефіцит міді призводить до плацентарної недостатності і внутрішньоутробної смерті плоду):
• Виключаються продукти з високим вмістом міді;
• Використовується деіонізована або дистильована вода, якщо питна вода містить значні кількості міді;
• Виключається використання нетестованої і не пом'якшеної води.

Прогноз

 

• Сприятливий, при своєчасній профілактиці.

Хвороба вільсона-коновалова

 

• Вроджене порушення метаболізму міді у людини, що приводить до важких спадкових хвороб центральної нервової системи та внутрішніх органів.
• Діагностується у 5-10% хворих на цироз печінки дошкільного та шкільного віку. Захворювання передається по аутосомно-рецесивним типом. Ген ATP7B, мутації якого викликають захворювання, розташований на 13-й хромосомі (ділянка 13q14-q21).

Генетика

 

• Ген хвороби Вільсона - Коновалова (ATP7B) розташований в довгому плечі 13-й хромосомі (13q14.3). Ген кодує P-тип АТФази, яка транспортує мідь в жовч і включає її в церулоплазмін. У 10% випадків мутація не виявляється.
• Нормальні варіації в гені PRNP можуть змінити перебіг хвороби, збільшуючи вік появи захворювання і впливаючи на тип симптомів, які розвиваються. Цей ген кодує пріонний білок, який активний в головному мозку та інших тканинах, а також, як вважають, бере участь у транспорті міді.
• У захворювання аутосомно-рецесивний тип спадкування. Тобто хворий повинен отримати дефектний ген від обох батьків. Люди тільки з одним мутантним геном називаються носіями (гетерозиготи). У них можуть виникати слабковиражені порушення метаболізму міді.

 

Структура білка ATP7B, в гені якого у хворих виявляються мутації

Аутосомно-рецесивний тип спадкування хвороби Вільсона. 25% вірогідність народження хворої дитини у батьків-гетерозигот

Патогенез

 

• Основну роль у патогенезі відіграє порушення обміну міді, її накопичення в нервовій (особливо вражені базальні ганглії), ниркової, печінкової тканини і рогівці, а також токсичне ушкодження міддю даних органів.
• Порушення метаболізму виражається в порушенні синтезу і зниженні в крові концентрації церулоплазміну. Церулоплазмін бере участь в процесі виведення міді з організму. У печінці формується великовузловий або змішаний цироз.
• У нирках в першу чергу страждають проксимальні канальці.
• У головному мозку вражаються більшою мірою базальні ганглії, зубчасте ядро мозочка і чорна субстанція.
• Відкладення міді в десцеметової мембрани очей призводить до формування кільця Кайзера-Флейшера.

Кільце  Кайзера-флейшера

клінічна  картина

 

• Ураження печінки протікає по типу хронічного гепатиту або цирозу і клінічно характеризується збільшенням розмірів печінки, гемолітичної анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією. Також спостерігається ураження нервової системи (гіперкінези, підвищений м'язовий тонус і \ або паралічі, атетоз, епілептичні припадки, слинотеча, дизартрія, порушення поведінки, мови).
• Також спостерігається нирковий тубулярний ацидоз - глюкозурія, аміноацидурією, фосфатурія, уратурія, протеїнурія.

перебіг хвороби

 

• Перебіг прогресуючий, з періодами ремісій і загострень. Найбільша летальність (50%) відзначається при печінковій формі з масивним некрозом і гемолізом у дітей до 6 років. Смерть хворих від неврологічних порушень при відсутності лікування настає через 5-14 років. Основна причина при цьому інтеркурентні захворювання або шлунково-кишкові кровотечі, портальна гіпертензія

Діагностування  

 

Основою діагностики  є картина хвороби.

Діагноз захворювання підтверджується:

• Наявністю кільця Кайзера-Флейшера або його «уламків».
• Зниження вмісту міді в сироватці крові нижче 80 мкг на 100 мл.
• Зниження концентрації церулоплазміну нижче 20 мг на 100 мл.
• Підвищення екскреції міді з сечею понад 100 мкг на добу.