Терпены как лекарственные средства

ЛЕКЦИЯ 1У-01

Терпены как  лекарственные средства.

Терпенами называют углеводороды и их кислородсодержащие производные, входящие в состав эфирных масел и смол хвойных и других растений. Химическая структура различных терпенов имеет много общего. Их молекулы включают разное число связанных между собой остатков изопрена:

Поэтому общая  суммарная формула всех терпенов является кратной от С₅Н₈, т.е. (С₅Н₈)_n. Терпены могут иметь ациклическую и циклическую структуру. Среди терпенов различают монотерпены C₁₀H₁₆, сесквитерпены С₁₅Н₂₄, дитерпены С₂₀Н₃2, тритерпены С₃₀Н₄₈ и политерпены (С₅Н₈)_n. Циклические терпены могут иметь моно- и бициклическую структуру.

Первые исследования в области синтеза и изучения химической структуры терпенов относятся  к началу XIX в. В 1803 г. аптекарь Кинд получил борнилхлорид («искусственную камфору») из скипидара. Д. И. Менделеев исследовал эфирные масла и смолы. В начале XX в. Е.Е. Вагнером была установлена структура входящих в состав сосновых скипидаров пинена, камфена, лимонена и других терпенов. Ф. М. Флавицкий впервые предложил классификацию терпенов, осуществил реакции взаимопревращения моноциклических терпенов в бициклические.

Большой интерес  крупнейших русских химиков к  исследованию терпенов объясняется  прежде всего их важным народнохозяйственным значением. Не случайно поэтому теоретические исследования в области расшифровки химической структуры этой группы веществ тесно переплетались с разработкой способов синтеза камфоры из скипидара (В.Е. Тищенко, Т.А. Рудаков, П.П. Шорыгин) и пихтового масла (П.Г. Голубев, Н.В. Вершинин), установлением состава канифоли (Ф.М. Флавицкий, Б.А. Арбузов, В.В. Крестинский), получения скипидара и канифоли из отходов сосновых деревьев (В.М. Руднев).

Лекарственные вещества из класса терпенов классифицируют (по количеству циклов) на моноциклические терпены и бициклические терпены. Их производные — терпеноиды — по характеру функциональных групп разделяют на спирты, альдегиды, кетоны, сложные эфиры, кислоты и т.д.

Моноциклические терпены.

Три лекарственных вещества из числа моноциклических терпенов: ментол, валидол и терпин-гидрат по химическому строению представляют собой производные гидроароматического углеводорода — ментана:

Ментол-Mentholum, Ментол рацемический- Mentholum racemicum

 

l-2-изопропил-5-метилциклогексанол-1

Свойства. Бесцветные кристаллы с сильным запахом перечной мяты и холодящим вкусом. Т.пл. 41-44°C (ментол) и 28-32 °C (рацемат). Удельное вращение от –49 до -51°(10% раствор в этаноле); от –0,5 до + 0,5° (10% раствор в этаноле) – для рацемата. Мало растворимы в воде, легко в спирте, эфире, жирных маслах.

Ментол обладает тремя  ассиметрическими атомами углерода, поэтому он существует в виде восьми оптически деятельных изомеров и  четырех рацематов, называемых (±) –ментол; (±) –неоментол; (±) –изоментол; (±) –неоизоментол.

Получение. Сам ментол получают, обычно из природных источников из мятного масла, получаемого в свою очередь перегонкой с паром различных видов мяты.

Мятное масло  обычно содержит от 40 до 80% ментола или ментилового эфира уксусной кислоты. Для переработки мятного масла с высоким содержанием ментола (до 80%) используют способ вымораживания. Он основан на фракционной перегонке масла, выделении фракции, кипящей при 208-212 °С (содержащей ментол), и охлаждении этой фракции до -16 20 °С. Выделившиеся кристаллы ментола отжимают и перекристаллизовывают.

Для сортов масла, содержащих 50-60% ментола, используют боратный способ. Мятное масло нагревают с бопной кислотой:

Рацемический ментол синтезируют  из природного тимола или по Дильсу-Альдеру из м-крезола с последующим гидрированием бензольного цикла.

Подлинность.

1.ИК спектр в области  от 3600 до 870 см^-1в четыреххлористом углероде. Он должен полностью совпадать с рисунком, приведен-ном в ФСП.

2.Цветная реакция с концентрированной серной кислотой в присутствии ванилина. Наблюдается появление желтого окрашивания, которое при добавлении воды переходит в малиново-красное (тимол этой реакции не дает). Реакция основана на окислении и взаимодействии активированной метиленовой группы ментола с ароматическим альдегидом:

3.Ментол дает цветную  реакцию с о-фталевым ангидридом  – в присутствии концентрированной  серной кислоты появляется оранжево-красное  окрашивание.

4.Фурфурол в спирте  в присутствии концентрированной серной кислоты дает с ментолом фиолетовую окраску.

Количественное  определение.

1.Метож ГЖХ. Поскольку  ментол имеет высокую плотность  паров он легко определяется  методом ГЖХ. Метод позволяет  также количественно определять  стереоизомеры ментола.

2.Химические методы. Данным методом может быть определена только сумма стереоизомеров ментола.

Определение суммы стереоизомеров ментола основано на ацети-лировании  уксусным ангидридом в среде безводного пиридина (при нагревании с обратным холодильником). Избыток уксусного ангидрида разлагают водой до уксусной кислоты и титруют ее 0,5 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).

3.Фотоколориметрические  методы на основании цветных  реакций с альдегидами.

Посторонние примеси. В качестве посторонних примесей в оптически активном ментоле – соответствующие оптические изомеры и/или продукты синтеза для рацемата. В рацемате суммарное количество неоментола и изоментола не должно превышать 30%.

Применение. Ментол применяют наружно как успокаи-вающее, болеутоляющее и слабое антисептическое средство при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей в виде 0,5-5%-ных спиртовых и масляных растворов. Ментол применяют внутрь (1-2 капли 5%-ного спиртового раствора на сахаре для подъязычного применения) при стенокардии как спазмолитическое средство.

Формы выпуска и хранение. Масляный или спиртовый растворы, чаще всего аптечного приготовления. Препарат летуч, поэтому должен храниться в темных склянках с притертой пробкой.

Валидол-Validolum

Свойства. Прозрачная маслянистая бесцветная или слегка окрашенная жидкость с запахом ментола. Пл. 0,894-0,907 г/см³. Показатель преломления от 1,4490 до 1,4515. Содержит ментола 25-30%.

Получение. Получают реакцией этерификации ментола изо-валериановой кислотой:

Затем в полученном эфире растворяют ментол.

Подлинность. Реакция с ванилином в серной кислоте – малиновое окрашивание.

Количественное  определение.

1.Метод ГЖХ по Евтушенко.  Поскольку валидол содержит смесь  нескольких производных для проведения  анализа на содержание, чистоту и подлинность необходимо использование внутреннего стандарта.

2.Гидролиз спиртовым  раствором гидроокиси калия.

В валидоле количественно  определяют содержание ментилового  эфира изовалериановой кислоты, омыляя его 0,5 М спиртовым раствором гидроксида калия (кипятят 5 ч с обратным холодильником):

Избыток гидроксида калия оттитровывают 0,5 М раствором  хлороводородной кислоты (индикатор  фенолфталеин).

Примеси. При испытании на чистоту валидола общее содержание примесей не должно быть более 6%. При количественном определении таким же образом рассчитывают содержание ментола (17-28%) и суммы ментиловых эфиров изовалериановой и метилэтилуксусной кислот (68,5-75%).

Применение. Применяют как успокаивающее и противо-рвотное средство. Обладает сосудорасширяющим действием, что показано при стенокардиях и неврозах.

Форма выпуска. Таблетки и спиртовой раствор. Препарат хранят в банках темного стекла в хорошо укупоренной таре и прохладном месте. Препарат летуч.

Терпингидрат-Terpinum hydratum

п-ментандиол-1,8

Свойства. Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 115-117°C. Мало растворим в воде, растворим в этаноле.

Получение. В качестве исходного продукта для получения терпингидрата используют скипидар, основным компонентом которого является пинен. Скипидар подвергают фракционной перегонке и выделяют кипящую при 155-161°С фракцию пинена. Пинен затем подвергают гидратации. Процесс этот протекает медленно (10-14 дней), на холоду. Для достижения хорошего контакта в промышленных условиях пинен смешивают с древесными опилками и заливают 25-30%-ным раствором серной кислоты. Затем смесь нейтрализуют содой, отделяют терпингидрат, очищают его и перекристаллизовывают:

Подлинность. 1.ИК спектр в вазелиновом масле.

2. Терпингидрат после добавления концентрированной серной кислоты образует мутный раствор и приобретает характерный запах, обусловленный образованием α-терпинеола (запах сирени), цинеола (эвкалиптола) и других продуктов дегидратации:

3. Терпингидрат образует окрашенные продукты после выпаривания его смеси со спиртовым раствором хлорида железа (III). Если растворить остаток в бензоле, он окрашивается в синий цвет.

Примеси. Для определения чистоты используют метод возгон-ки – препарат должен улетучиваться без остатка.

Количественное  определение. 1.Фотоколориметрический метод, основанный на том, что гидратированный серной кислотой терпингидрат обладает восстанавливающими свойствами по отношению к некоторым реактивам (фосфорномолибденовая или фосфорновольфрамовая кислота), при этом получается синее или красное окрашивание (метод Перельмана).

2.В таблетках терпингидрат определяют  гравиметрическим методом, основанным  на извлечении его этанолом  с последующим высушиванием до  постоянной массы.

Применение. Отхаркивающее средство.

Формы выпуска. Таблетки с содой и кодеином 0,25 и 0,5 г.

Бициклические терпены. В качестве лекарственных веществ используют природный бициклический терпен — камфору и ее производные — бромкамфору и кислоту сульфокамфорную. Эти вещества представляют собой производные углеводорода камфана (борнилана). Камфора является кетопроизводным камфана:

Ввиду наличия  в молекуле двух асимметрических  атомов углерода существуют d-камфора (правовращающий изомер), l-камфора (левовращающий изомер) и рацемическая камфора.

Получение.Природную d-камфору (японскую камфору) получают из камфорного дерева, произрастающего в Японии и в Китае (в основном на острове Тайвань). Получение сводится к отгонке камфоры водяным паром из измельченной древесины. Затем камфору подвергают очистке возгонкой и отжимают на прессах.

Поскольку потребность  в камфоре не удовлетворяется  природными источниками, были разработаны  синтетические и полусинтетические  способы ее получения.

Исходным  продуктом является пихтовое масло, которое перегоняют с водяным паром из «пихтовых лапок» (концов веток пихт). Пихтовое масло состоит из борнилацетата (30-40%), камфена (10-20%), пинена (10%) и других веществ. Фракционной перегонкой при температуре выше 180°С выделяют фракцию пихтового масла, содержащую борнилацетат. Борнилацетат подвергают омылению с помощью гидроксида натрия, а затем окислению (хромовой смесью или азотной кислотой) до образования камфоры:

В этом случае образуется l-камфора. Синтетическую или раце-мическую камфору получают из пенькового осмола, из которого выделяют скипидар. Из скипидара выделяют пиненовую фракцию. Полученный пинен изомеризуется в камфен на катализаторе – двуокиси титана. Затем при взаимодействии с муравьиной кислотой получают борнилформиат (рацемическую форму). Последующий процесс получения камфоры идентичен способу, предложенному П.Г. Голубевым. Общая схема синтеза:

Подлинность. 1.Физико-химические константы:

Лекарственное вещество	Т-ра затвер-девания, °C	Удельное вращение (10% р-р в этаноле)	Т-ра плавления 2.4-динитрофенил-гидразона, °C	Т-ра кипения (возгонки), °C
d-камфора	178,2-178,6	+44,3°	-	207,4-209,1
l-камфора	174-179	От-39 до -44°	174-176	-«-
Камфора рацемическая	171-177	От 1,0 до –1,0°	164-167	-«-

2.При взаимодействии  с фурфуролом и бензальдегидом  образуются окрашенные метиленовые соединения:

3.Реакции образования гидразонов  и Шиффовых основпаний с альдегидной  группой термпена, например в  реакции с динитро-фенилгидразином,  гидроксиламином (образование окчсимов), семикарбазонов и др. Подлинность  подтверждается по УФ спектрам или температурам плавления производных камфоры.

4.ГЖХ

Примеси. Сами примеси и их количество обычно определяется синтезом. Для этого используют ГЖХ. В настоящее время количественно примеси не нормируются в ФС.

Количественное  определение.

1.Газожидкостная хроматография.

2.Оксимный метод (гравиметрический) или алкалиметрический по выделившейся  соляной кислоте:

Нерастворимый в воде оксим определяют гравиметрическим методом или титруют выделившееся эквивалентное количество хлороводородной кислоты титрованным раствором гидроксида натрия.

3. Количественное  определение камфоры может быть  также выполнено гравиметрическим  методом по содержанию 2,4-динитрофенилгидразона,  полученного при нагревании навески  в течение 4 ч (с обратным  холодильником) с 2,4-динитро-фенил-гидразином.

Применение. Стимулятор ЦНС и кардиотоническое средство. Нароужно как раздражающее и антисептическое средство.

Формы выпуска. Масляный раствор для инъекций 20%; спиртовой раствор 10%, камфорная мазь и некоторые смесевые формы ( растворы или мази).