Преобладание интенсивности
катаболических процессов в очаге воспаления
при общей интенсификации метаболических
реакций получило образное выражение
«пожар обмена», который длится до 2-3 часов.
В этом случае потребление тканями воспалительного
участка кислорода возрастает на 35%. Дальнейшее
течение воспаления определяется медиаторами
воспаления.
24. Медиаторы воспаления,
их виды, происхождение и значение
в развитии воспалительного процесса.
Медиаторы воспаления – это
местные химические сигналы, образующиеся,
освобождаемые либо активируемые в очаге
воспаления, действующие и разрушаемые
также в пределах очага.
Источники медиаторов – плазма
крови (тканевая жидкость), либо клетки-участники
воспаления. Гуморальные медиаторы пептидной
природы при воспалении активируются
путем ограниченного протеолиза.
Клеточные медиаторы могут синтезироваться
заново (простагландины, ИЛ-1, ИЛ-2), а также
освобождаться в готовом виде из депо
чаще всего путем дегрануляции или экзоцитоза
из структур, гомологичных фаголизосомам.
Наиболее богатым спектром медиаторов,
освобождаемых и синтезируемых заново,
обладает макрофаг. Кон образно называет
эту клетку «циркулирующим гепатоцитом»
за ее необычайные биосинтетические возможности.
Кроме того, важными источниками клеточных
медиаторов служат гранулоциты, тучные
клетки, эндотелиоциты и тромбоциты.
Поскольку большинство медиаторов
многофункционально, вряд ли плодотворны
попытки классифицировать их по эффектам.
Наиболее не противоречивой представляется
химическая классификация медиаторов
по их строению (низкомолекулярные кислородсодержащие
радикалы, пептидные, липидные, полисахаридные
медиаторы и биогенные амины).
Биогенные амины
К данной группе относятся гистамин,
серотонин, а также полиамины (спермин,
спермидин, путресцин, кадаверин). Гистамин
поступает в очаг воспаления при дегрануляции
мастоцитов (с их рекордным содержанием
этого медиатора – до 3,5 пг на клетку),
а также из базофилов (содержащих до 1 пг
на клетку), тромбоцитов, эозинофилов и,
в гораздо меньшей степени, гладкомышечных
клеток и эндотелия. Он образуется при
посредстве гистидиндекарбоксилазы из
гистидина во всех клетках, но только тучные
клетки накапливают его в значительных
количествах в гранулах. Отметим, что дегрануляция
возможна в ответ на различные стимулы:
> Связывание антигенов через гомоцитотропные
иммуноглобулины и реагиновые рецепторы
(при анафилактическом воспалении).
> Связывание фрагментов
комплемента – анафилотоксинов
С5a и С3а, в меньшей
мере С4a (при обычном
и анафилактическом воспалении).
> Нейропептиды диффузной
эндокринной системы, например, вещество
Р (при астме, вызванной физическими
усилиями).
> Цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-8) при гиперчувствительности
замедленного типа (ГЗТ).
> Физические повреждения
клеток (при механической или
температурной травме).
> Агонисты простагландиновых
рецепторов (изоцианаты синтетических
красок и герметиков при аллергоидной
«астме новостроек»).
> Никотиновую кислоту (при
аллергоидной крапивнице в ответ
на витамин РР).
При воспалении гистамин вызывает
расширение артериол и повышение проницаемости
венул. Он усиливает секрецию слизи, вызывает
зуд и боль, способствует освобождению
кининов и липидных медиаторов. Другие
его эффекты перечислены в таблице 1. Следует
отметить, что гистамин сужает крупные
сосуды (что делает его участником анафилактического
коронароспазма) и, подавляя функцию номотопного
водителя сердечного ритма (через H1-рецепторы),
способен вызвать аритмии, вплоть до фибрилляции
(с участием Н2-рецепторов).
Эти эффекты смертельно опасны при аллергическом
и аллергоидном шоке.
Действие гистамина не продолжительно
из-за его инактивации.
Серотонин у человека в тучных клетках
отсутствует. В связи с этим считается,
что его роль в воспалении у человека менее
важна. Его источником могут быть тромбоциты,
эозинофилы, а в кишечнике – энтерохромаффинные
клетки. Медиатор образуется из триптофана
и представляет собой 5-гидрокситриптамин.
В очагах воспаления освобождению
серотонина способствуют агреганты и
активаторы тромбоцитов, в частности,
фактор активации тромбоцитов и тромбин,
а также иммунные комплексы.
Серотонин имеет 4 типа рецепторов,
действуя через которые он повышает проницаемость
венул, способствует агрегации тромбоцитов,
активирует моноциты. В то же время, он
вызывает спазм гладких мышц в бронхах
и неоднозначно влияет на сосуды. Серотонин
способен оказать прямой вазоконстрикторный
эффект, особенно на венулы, внося вклад
в формирование стаза. На мозговые сосуды
серотонин действует как вазоконстриктор
(возможно, его эффект опосредован нервами)
и участвует в патогенезе мигрени. Серотонин
как нейромедиатор используется ядрами
шва и участвует в регуляции сна и бодрствования,
передаче сенсорной информации, формировании
эмоций, а при системном гормональном
действии стимулирует стероидогенез в
надпочечниках.
Полиамины рассматриваются
как противовоспалительные медиаторы
и стимуляторы репарации, клеточные медиаторы
ростового эффекта соматомединов.
Катехоламины тромбоцитарного
происхождения участвуют в развитии спазма
сосудов и восстановлении нарушенной
сосудистой проницаемости. Подробнее
роль биогенных аминов представлена в
Таблице 1.
Полипептидные медиаторы
Большинство полипептидных
медиаторов воспаления присутствует в
биологических жидкостях организма до
начала воспаления в неактивной форме
и вступает в действие в результате каскадного
протеолиза.
Условно их можно подразделить
на несколько групп: контактную систему
плазмы крови, лейкокинины, цитокины, ферменты
и антиферменты, катионные не ферментативные
белки, транспортные и распознающие белки,
нейропептиды, факторы роста.
Транспортные белки-участники
воспаления – это церулоплазмин, транскобаламин,
трансферрин, ферритин, которые, в
основном, имеют значение как компоненты
антиоксидантных и прооксидантных механизмов
тканей.
Компонентами сторожевой системы
являются плазменные протеазы: комплемент,
свертывающая система, система фибринолиза
и кининовая система. Они функционально
едины, тесно связаны макрофагальным происхождением
своих белков, имеют общее свойство «плавающих
регуляторов» (в крови имеются их проактиваторы),
работают по каскадному принципу, взаимно
запускают друг друга и имеют общие эффекторы.
Ядром сторожевой полисистемы служат
4 белка:
Ранее предполагалось, что существует
единственный термолабильный компонент
плазмы, опосредующий литическое действие
антител на бактерии. К настоящему времени
идентифицировано 13 белков системы комплемента
и 7 ингибиторов (Таблица 2). Эти регуляторы
циркулируют в неактивной форме (за исключением
фактора D, который в активном виде присутствует
в плазме в малых количествах), самособираются
в ответ на определенные сигналы, активируют
друг друга (причем служат при этом сериновыми
протеазами и/или взаимными рецепторами),
а в результате осуществляют несколько
важных эффектов:
> Активация лейкоцитов
и опосредование их адгезии;
> Регуляция иммунного
ответа;
> Освобождение медиаторов
воспаления.
Белки комплемента условно подразделяются
на факторы классического пути активации
(обозначаются буквой С с ответствующими
индексами – С1, С2, С4), факторы
альтернативного пути активации (В, D),
терминальные компоненты комплекса мембранной
атаки (С5, С6, С7, С8, С9), а также усилители
и ингибиторы комплемента (Р, Н, I, С4dp, DAF, МСР, НRF,
С1INН и др.). Особняком
стоит центральный фактор всей системы
С, входящий в оба пути активации комплемента
и участвующий в реализации практически
всех его функций.
Системная активация комплемента
происходит при бактериемии грамотрицательными
возбудителями, особенно, сальмонеллами,
менингококками, пневмококками, гемофильной
палочкой, при вирусемии возбудителями
геморрагических лихорадок. Это важный
элемент патогенеза инфекционно-токсического
шока (шокового легкого).
При ожоговой болезни в системном
кровотоке появляется избыток активных
фрагментов комплемента, обусловливающих,
наряду с прочими факторами, развитие
ожогового шока и респираторного дистресс-синдрома
в легких.
При остром панкреатите и травмах
поджелудочной железы панкреатические
протеазы активируют сторожевую полисистему
крови, проникая в системный кровоток.
Это ведет не только к системному действию
кининов, но и к продукции анафилотоксинов.
У больных может развиться тяжелый коллапс,
диссеминированное внутрисосудистое
свертывание крови и плюриорганная недостаточность,
в том числе, шоковое лёгкое.
Липидные медиаторы
Источниками липидных медиаторов
является арахидоновая кислота. Свободная
арахидоновая кислота окисляется в двух
альтернативных путях образования липидных
медиаторов. Один из этих путей контролируется
ферментом циклооксигеназой и приводит
к образованию простаноидов,
к которым принадлежат простагландины
и тромбоксаны.
Циклооксигеназа блокируется салицилатами,
например, аспирином, а также индометацином,
ибупрофеном и другими нестероидными
противовоспалительными агентами.
Другой путь осуществляется
при участии фермента липооксигеназы
и активирующего этот энзим мембранного
белка FLAP. Он ведет к эйкозаполиеновым
кислотам и лейкотриенам. Получены
избирательные ингибиторы липооксигеназного
пути арахидонового каскада, например
зилевтон.
Циклооксигеназный путь начинается
с появления циклической эндоперекиси
арахидоната – просгагландина D2, (2 обозначает
количество двойных связей в боковой цепи).
Затем формируется простагландин
Н2 (PgH2,), а из него
– наиболее биологически активные PgD2, PgE2, PgF2, а в эндотелии
и гладкомышечных клетках сосудистой
и бронхиальной стенки – также и циклический
PgI2 ,известный
как простациклин.
Включение в кольцо эндоперекисей
с помощью фермента тромбоксансинтетазы
дополнительного кислородного атома позволяет
преобразовать PgH2, в тромбоксан
А2 (ТхА2), что, главным
образом, происходит в мегакариоцитах
и тромбоцитах, а в эндотелии осуществляется
менее активно. Другим медиатором этого
ряда служит ТхВ2, образуемый
из ТхА2. При остром воспалении наиболее
велика роль простагландина Е, лейкотриена
В4, 5-гидроксиэйкозатетраеновой
кислоты и фактора активации тромбоцитов.
Особенно большое значение придают последнему
фактору. Ацетилглицериновый эфир фосфорилхолина
образуется из материала плазматических
мембран под влиянием фосфолипазы А. Несмотря
на простоту своей структуры – это мощнейший
и разносторонний посредник воспалительных
реакций.
Полисахаридные медиаторы
Полисахаридные медиаторы воспаления
– это гликозаминогликаны
(гепарин, хондроитин-сульфаты, гепаран-сульфат,
дерматан-сульфат). Они вырабатываются
многими клетками: фибробластами, гладкомышечными
элементами, эндотелием, макрофагами.
Спектр гликозаминогликанов,
синтезируемых различными клетками, отличается.
Для гепарина основными продуцентами
служат базофилы и мастоциты, для гепаран-сульфата
– эндотелий и т. д.
Большинство эффектов полисахаридных
медиаторов связано, так или иначе, с противовоспалительным
действием.
Гепарин и, особенно, гепаран-сульфат
являются сильными антикоагулянтами и
антиагрегантами. Они, а также дерматан-сульфат
препятствуют тромбообразованию и фибринообразованию,
способствуют фибринолизу, стимулируя
выделение эндотелием активатора плазминогена.
Гепаран-сульфат действует через тканевой
рецептор антитромбин III, гепарин – через
кофактор II.
25. Изменения кровообращения
в очаге воспаления. Стадии, механизмы
и значение в развитии воспаления.
Первой очень кратковременной
реакцией сосудов поврежденного участка
ткани является ишемия, которая длится
от трех-пяти секунд при легких поражениях
и до нескольких минут (например, при тяжелом
обморожении или ожоге). При ишемии артериолы
и венулы сужаются, число функционирующих
капилляров уменьшается, а кровоток замедляется.
Ишемия при воспалении имеет смешанный
нейрогуморальный механизм. В ее развитии
участвуют эндотелины, катехоламины и
лейкотриены, освобождаемые поврежденными
при альтерации тромбоцитами и эндотелием.
Существенный вклад вносит рефлекторное
(или аксон-рефлекторное) повышение тонуса
вазоконстрикторов и снижение активности
вазодилататоров поврежденных сосудов.
Следующей фазой сосудистой
реакции при воспалении служит артериальная
гиперемия, которая начинается с массированного
расширения артериол, а затем и венул.
Возрастает число функционирующих капилляров,
линейная и, особенно, объемная скорость
кровотока, адекватно увеличиваются лимфообразование
и лимфоотток. Парциальное давление кислорода
в ткани повышается, а артериовенозная
разница по кислороду падает. Повышенное
содержание окисленного гемоглобина в
отекающей крови и увеличение числа функционирующих
капилляров обусловливают развитие одного
из классических признаков воспаления
красноты («rubor»).
Артериальная гиперемия вызывается
совокупным действием ряда медиаторов
воспаления, особенно, биогенных аминов
и факторов комплемента.
Дальнейшая тенденция сосудистых
изменений состоит в прогрессирующем
замедлении кровотока в воспалительном
очаге. При расширенных венулах, артериолах
и капиллярах и все еще быстром кровотоке
формируется смешанная гиперемия – преходящая
стадия, вскоре трансформируемая в венозную
гиперемию.
Венозная гиперемия отличается
замедлением кровотока, в особенности,
ограничением венозного оттока. Происходит
значительное расширение капилляров и
венул и нарастание в них гидростатического
давления. В то же время диаметр артериол
нормализуется. Понижается парциальное
напряжение кислорода в воспалительном
очаге и увеличивается артериовенозная
разница по кислороду. Изменяется оттенок
красноты, и поврежденный участок приобретает
багрово-синюшный цвет. На фоне смешанной
гиперемии начинается активная экстравазация
жидкости и формируется краевое стояние
лейкоцитов, так как именно к этому моменту
медиаторы воспаления изменяют поверхностные
свойства и форму клеток эндотелия и активизируют
трансцитоз в его клетках. На фоне венозной
гиперемии внесосудистые процессы, связанные
с экссудацией (эмиграция лейкоцитов,
хемотаксис, фагоцитоз), достигают максимума.
Прогрессирующее замедление кровотока
и утрата микрососудами тонико-эластических
свойств создают картину предстатических
изменений с характерными толчкообразным
(в систолу – вперед, в диастолу – на месте)
и маятникообразным (в систолу – вперед,
в диастолу – назад) движением крови.