Шпаргалка по «Патологической физиологии»

Пирогенная активность термолабильных белковых пирогенов значительно ниже ЛПС. Вирусы, риккетсии

 

спирохеты экзопирогенов не содержат, однако, оказавшись внутри фагоцитов и после их взаимодействия с

лимфоцитами, запускают процесс наработки этими клетками вторичных эндогенных пирогенов. Особенно активн

 

в этом отношении вирусы Эпштейна-Барр. Некоторые инфекционные пирогенны, обладающие чрезвычайн

 

высокой активностью, в частности липоид А, получены в чистом виде из оболочек некоторых бактерий и широко

используются в клинической практике (например, пирогенал). 

токсические свойства липополисахаридов превышают пирогенные в тысячи раз.

Многие из них термостабильны, поэтому стерилизация или термическая обработка не устраняет их пирогенности.

 

другой стороны, некоторые инфекционные пирогенны ряда возбудителей инфекционных болезней (например,

туберкулеза, паратифов и т.п.) представлены белковыми компонентами, и их жаронесущие свойства исчезают посл

 

кипячения (так называемые термолабильные пирогенны).

Неинфекционные (асептические) лихорадки. Первичные пирогены могут образовываться в организме н

 

только в результате повреждения инфекционным процессом собственных тканей. Развитие асептической лихорадк

 

вызывают первичные экзогенные и эндогенные неинфекционные пирогены после активации в организме

макрофагальных и иных мезенхимальных клеток и продукции ими вторичных белковых эндопирогенов.

Эндопирогены высвобождаются малигнизированными клетками миелоидного ряда при миелолейкозе,

трансформированными в опухолевые клетки лимфомами, меланомами и другими злокачественным

 

образованиями. Они появляются в случаях асептического травматического повреждения тканей, (травма, ушиб,

раздавливание и т.п.), асептических воспалениях, гемолизе и т.д., развития ишемического или геморрагического

некроза (инфаркты, кровоизлияния и т.п.), иммуноаллергических процессов и т.п., введения сывороток с лечебно

диагностическими целями, переливания крови и других белково-содержащих жидкостей и кровезаменителей. В

этих случаях пирогены образуются клеточно-тканевыми структурами самого организма (компоненты комплемент

 

– C

3a

, C

5a

, лейкотриены, антигены). При  аллергических реакциях комплексы  антиген-антитело, связываясь с

 

специфическими рецепторами цитоплазматической мембраны, активируют гены, ответственные за синте

 

эндопирогенов. Следовательно, эффекты первичных инфекционных и неинфекционных экзопирогено

 

опосредуются через образующиеся в организме вторичные эндопирогены, которые являются естественными и,

стало быть, адекватными раздражителями гипоталамических структур терморегулирующего центра, вызывая

развитие лихорадки.Кроме инфекционной и неинфекционной лихорадки, встречается еще одна групп

 

гипертермий, которые могут быть вызваны без обязательного участия пирогенов.

 

Патогенез. Первичные инфекционные и неинфекционные пирогены сами по себе не могут вызвать

характерную для лихорадки перестройку системы терморегуляции. Предварительно они взаимодействуют

 

фагоцитами, свободно циркулирующими в крови, а также фиксированными и полуфиксированными тканевыми

макрофагами. Лейкоциты, фагоцитируя первичные пирогенны в составе микробов, активируются и приобретаю

 

способность синтезировать различные биологически активные вещества, включая вторичные эндопирогены. 

Вторичные эндопирогены представлены гетерогенной группой биологически активных веществ,

объединяемых понятием цитокины – олигопептиды с молекулярной массой 10-30 kD: лейкоцитарный пироген, ил

 

лейкоцитактивирующий фактор интерлейкин-1 (ИЛ-1α, ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, факторы некроза опухоли (ФНО-α, ил

 

кахексин, ФНО-β, или лимфотоксин), интерфероны (ИНФ-α, ИНФ-β, ИНФ-γ), макрофагальный воспалительны

 

белок-1-α, активные катионные белки, колониестимулирующие факторы (КСФ), олигопептиды, пирогенный бело

 

мозга, простагландины группы Е (PgE

1

, (PgE

2

), эндотелины. Все они синтезируются  активированными в очаге 

воспаления клетками – гранулоцитами, моноцитами крови и лимфы, тканевыми макрофагами, натуральным

 

киллерами (NK), В-лимфоцитами, эндотелиоцитами, апудоцитами, лаброцитами а также микро-

 

макроглиальными, мезангиальными элементами через реакцию взаимодействия экзопирогенов со специфическими

рецепторами указанных элементов. Стимуляция образования и последующего высвобождения медиаторо

 

лихорадки обеспечивается пино- и фагоцитозом носителей экзопирогенов или поврежденных клеточных структур

организма, иммунных комплексов и т.п. Гранулоциты начинают вырабатывать «лейкоцитарный» пироген спустя

0,5-1 час после контакта  с экзопирогеном, выделяя его  в течение 16-18 час. Синтез макрофагального  эндопироген

 

продолжается на протяжении полутора суток. Большинство лимфоцитов эндопирогенов не синтезируют, но

выделяют лимфокины – факторы, которые стимулируют образование фагоцитами лейкоцитарного пирогена. В

связи со сказанным предлагается современная определение лихорадки – лихорадка – это временное повышени

 

температуры внутренней среды организма вследствие нарастания содержания в крови цитокинов

системного действия (интерлейкинов) – ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, γ-интерферона, макрофагального белка 1-

 

воспаления и других цитокинов.

Эндопирогены могут образовываться в лейкоцитах при воздействии на них лимфокинов и «пирогеннных»

стероидных гормонов типа этиохоланолона – естественного печеночного метаболита андрогенов или аналого

 

прогестерона. В отличие от экзогенных пирогенов вторичные эндопирогены не вызывают развития толерантност

 

при повторном образовании в организме и приводят к возникновению лихорадки через латентный период,

значительно меньший, чем после воздействия экзопирогенов. Нейромедиаторами лихорадки выступают таки

 

вещества, как ацетилхолин, гистамин, серотонин, дофамин и другие.В дальнейшем медиаторы лихорадк

 

вмешивается в метаболизм нейронов терморегуляторного центра, где также образуется более 20 биологическ

 

активных метаболитов, называемых «медиаторами лихорадки». Все они, в конечном счете, стимулируют синте

 

простагландинов группы Е, которым, как указывалось, приписывается роль истинных медиаторов лихорадки

термочувствительных нейронов и нейронов установочной точки гипоталамического центра теплорегуляции.

Определенное значение в посредничестве между простагландинами (вторичными внутриклеточным

 

посредниками) и активностью гипоталамических нейронов имеет циклический аденозинмонофосфат (ц-АМФ),

который, накапливаясь в клетках термочувствительного центра, изменяет пороги чувствительности «холодовых»

 

«тепловых» нейронов так, что нормальную температуру крови центр воспринимает как сигнал охлаждения,

 

включает механизмы теплопродукции. Возбуждение этих нейронов преоптической зоны переднего гипоталамус

 

передается в форме увеличения частоты импульсации на промежуточные нейроны. Возбуждение нейроно

 

переднего гипоталамуса усиливает теплоотдачу за счет расширения сосудов кожи и потоотделения, а возбуждение

нейронов заднего гипоталамуса вызывает увеличение теплопродукции, тахикардию, тахипноэ, гипертензию

 

другие симпатомиметические эффекты. Таким образом, под влиянием эндопирогенов происходит перестройк

 

«установочной» точки центра терморегуляции на более высокий уровень, и точка отсчета нормальной температуры

сдвигается вверх. Теперь новый температурный режим берется за основу регуляции, и в организме делается все

необходимое, чтобы обеспечить поддержание именно этой новой уже повышенной температуры. Кажда

 

лихорадка в своем развитии проходит три стадии: подъема (stadium incrementi), относительного стояния н

 

повышенном уровне (stadium fastigii) и спада температуры (stadium decrementi).

 

 

20. Изменение терморегуляции  при лихорадке. Механизм изменения  теплового обмена на разных  стадиях 

лихорадки.

 Каждая лихорадка в  своем развитии проходит три  стадии: подъема (stadium incrementi), относительног

 

стояния на повышенном уровне (stadium fastigii) и спада температуры (stadium decrementi). Разогревание организм

 

в первой стадии может происходить в течение 0,5-3 час (малярия, крупозная пневмония и пр.) или нескольки

 

суток (брюшной тиф и др.) по одному из нескольких вариантов теплообмена. При быстром подъеме температуры

наблюдается усиленная теплопродукция в результате непроизвольного сокращения поперечно-полосато

 

мускулатуры (озноб) при одновременном снижении теплоотдачи путем спазма поверхностно расположенны

 

сосудов, ограничения кровообращения на периферии тела, прекращения потоотделения, снижения интенсивност

 

испарения пота. При медленном подъеме температуры возможно одновременное увеличение и теплопродукции,

 

теплоотдачи, но при условии превышения степени увеличения продукции тепла над его потерей.

В основе повышения температуры при лихорадке лежат физико-химические процессы, обусловливающи

 

накопление в организме дополнительного количества тепла. В течение длительного времени существовало

предположение, что саморазогревание организма при лихорадке является результатом «пожара обмена», то есть

резкого увеличения теплопродукции при ограничении способности выделять избыток тепла. Однако в дальнейше

 

установили, что у лихорадящего больного теплопродукция может повышаться всего на 30-50% от исходног

 

уровня; в то время как у здорового человека в условиях физического напряжения теплопродукция може

 

увеличиваться на 40% и выше, не вызывая повышения температуры тела благодаря адекватному усилению

теплоотдачи. Кроме того, лихорадящий организм сохраняет способность активно поддерживать установившуюся н

 

повышенном уровне температуру, сопротивляясь внешнему перегреванию и переохлаждению. Именно поэтом

 

относительно скоростное повышение температуры внутренней среды организма объясняется не стольк

 

химической терморегуляцией (наработкой тепла), сколько физической терморегуляцией – ограничением потер

 

тепла. В механизмах ограничения потери тепла по ходу развития лихорадки существенное значение приобретае

 

спазм сосудов кожи. Их сужение может ограничить потерю тепла до 70 % от нормальных величин.

Дополнительный прирост тепла возникает в результате активации механизмов сократительного

 

несократительного термогенеза. Эти механизмы подробно обсуждались выше. Здесь же подчеркнем, что

терморегуляторный мышечный тонус, как и дрожь, являются специализированными формами мышечно

 

деятельности, направленной на увеличение теплопродукции. Вначале формируется асинхронное сокращени

 

мышечных волокон, что воспринимается как тоническое напряжение мышц – т.е. недрожательный термогенез.

Дальнейшая активация мышц формирует сократительную деятельность отдельных двигательных единиц

 

возникает мышечная дрожь, т.е. дрожательный термогенез – непроизвольные залповые сокращения различны

 

групп мышц, т.ч. и жевательных. Сокращение жевательных мышц сопровождается постукиванием зубов друг о

друга. Дрожь способствует усилению мышечного метаболизма в 4-5 раз по сравнению с исходным уровнем.

Поскольку при этом совершается незначительная механическая работа мышц, то почти вся производимая энергия

выделяется в виде свободного тепла, которое приводит к саморазогреванию организма. У взрослых дрожь являетс

 

основным и наиболее эффективным способом увеличения выработки тепла, чем сильнее озноб, тем интенсивне

 

поднимается температура тела. У грудных детей прирост теплопродукции обеспечивается за счет усилени

 

недрожательного термогенеза, и лишь в исключительных случаях – за счет мышечной дрожи.

Вслед за срочным сократительным термогенезом включается отсроченный несократительный термогенез,

обусловленный активацией механизмов химической терморегуляции – повышение тонуса симпатикуса, выброс

адреналина, соматолиберина и СТГ, тиролиберина, ТТГ, Т3 и Т4

, АКТГ и глюкокортикоидов, инсулина, глюкагона,

паратгормона. Активация катаболических процессов обеспечивается известными цитокинами – ИЛ-1, ФНО

 

других. Сопряженные механизмы сократительного и несократительного термогенеза приводят к накоплению тепла. в организме и повышению температуры внутренней среды до тех пор, пока она не достигнет уровня новой

установочной точки температурного гомеостаза. На этом завершается первая стадия лихорадки.

Во второй стадии развития лихорадочной реакции теплоотдача в целом уравнивается с теплопродукцией.

Этот баланс терморегуляторных процессов устанавливается на более высоком уровне, чем в норме, что

 

обеспечивает удержание повышенной температуры тела (ощущение жара).

В третьей стадии лихорадки «установочная точка» центра терморегуляции возвращается к исходном

 

уровню, и восстанавливается нормальный температурный гомеостаз. Процесс теплоотдачи в этой стади

 

превышает теплопродукцию, уровень которой может не изменяться по сравнению с предыдущей стадией, ил