Патология белкового обмена

Пепсиноген (предшественник пищеварительного фермента пепсина) секретируется зимогенпродуцирующими клетками желудка. Расщепление пептидной связи в молекуле пепсиногена между аминокислотными остатками 44 и 45 может происходить самопроизвольно при рН<5,0 (в присутствии соляной кислоты - автоактивация - или путем активного расщепления связи самим пепсином - автокатализ). Пепсин сохраняет стабильность только в кислой среде желудочного содержимого, где он расщепляет пептидные связи, образованные –NH₂-группами ароматических аминокислот (тирозин, фенилаланин). Возникающие в результате большие пептидные фрагменты и отдельные аминокислоты стимулируют секрецию пищеварительных ферментов в тонкую кишку.

Переваривание белков в  тонкой кишке начинается с регулируемого  выделения энтерокиназы эпителиальными клетками двенадцатиперстной кишки и зависит от секреции ионов бикарбоната, которые нейтрализуют кислоту, поступающую с желудочным содержимым. Энтерокиназа отщепляет гексапептид от молекулы трипсиногена (одного из зимогенов, секретируемых поджелудочной железой), превращая его в трипсин. Трипсин обладает аутокаталитической активностью и, кроме того, активирует другие панкреатические зимогены, отщепляя от них пептидные фрагменты. Активированные ферменты поджелудочной железы гидролизуют пептидные связи в различных участках полипептидных цепей. Трипсин, химотрипсин и эластаза относятся к эндопептидазам, расщепляющим связи внутри цепи. Две карбоксипептидазы отщепляют аминокислоты от С-конца молекул белка.

Олигопептиды, образующиеся в результате действия панкреатических  ферментов, подвергаются дальнейшему расщеплению с помощью аминопептидаз и дипептидаз, расположенных на поверхности эпителиальных клеток кишечника. Конечными продуктами переваривания белков в полости кишечника являются аминокислоты, дипептиды и трипептиды, которые всасываются клетками эпителия. Дальнейший гидролиз пептидных связей происходит внутри клеток эпителия перед окончательным транспортом аминокислот в кровь воротной системы.

В целом все ди- и  три- пептиды распадаются на составляющие их аминокислоты внутри клеток эпителия. Исключением являются пептиды, содержащие пролин, гидроксипролин или необычные аминокислоты.

 

 

Рис. 16.5. Переваривание  и всасывание белков [по Б. Гринстейн, А. Гринстейн, 2000].

 

Всасывание аминокислот  происходит в тонком отделе кишечника. Это активный процесс и требует затраты энергии. Основной механизм транспорта – гамма-глутамильный цикл. В нем участвует 6 ферментов и трипептид глутатион (глутамилцистеинилглицин). Ключевой фермент – гамма-глутамилтрансфераза. Кроме того, процесс всасывания АК требует присутствия ионов Na⁺.

Аминокислоты попадают в портальный кровоток – в печень и в общий кровоток. Печень и почки поглощают аминокислоты интенсивно; мозг избирательно поглощает метионин, гистидин, глицин, аргинин, глутамин, тирозин. 

 

В толстом отделе кишечника не всосавшиеся по каким-либо причинам пептиды и АК подвергаются процессам гниения. При этом образуются такие продукты как: фенол, крезол, сероводород, метилмеркаптан, индол, скатол, а также группа соединений под общим названием «трупные яды» - кадаверин, путресцин. Эти вещества всасываются в кровь и поступают в печень, где подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой и другим процессам обезвреживания. Затем они выводятся из организма с мочой.

Пути использования  АК в организме

 

 

1. Синтез собственных белков организма. Скорость синтеза и деградации белка 400 г/сутки у взрослого массой тела 70 кг. Распад катализируют протеиназы (катепсины) и пептидазы. Синтез осуществляется в соответствии с генетической программой. Период полуобновления белков – 3 недели.
2. При дефиците энергии участие в ЦТК.
3. Участие в образовании биологически активных веществ (БАВ).
4. Ряд аминокислот в клетках подвергается химической модификаци:

 

 

1. Окислительное дезаминировние или отщепление аминогруппы катализируется ферментами класса аминооксидаз. Они очень специфичны и малоактивны. Единственный высокоактивный фермент работает в печени и мозге – это глутаматдегидрогеназа (ГДГ). Он катализирует превращение глутаминовой кислоты в альфа-иминоглутаровую, затем происходит ее гидролиз (без участия ферментов) в альфа-кетоглутаровую и образование аммиака.

 

RCHCOOH  _{– 2H}      RCCOOH    _HOH     R—CCOOH + NH₃

   │              —→        ║             —→           ║

NH₂                             O                                O

 

2. Переаминирование (трансаминирование) - происходит обмен аминогруппы (—NH₂) на кетогруппу между амино- и кетокислотой. Процесс происходит с участием ферментов трансаминаз (аминотрансфераз). Коферментом аминотрансфераз является производное витамина B₆ - пиридоксальфосфат, играющий роль переносчика NH₂-группы от аминокислоты к кетокислоте.

 

Важную роль играют две  реакции трансаминирования:

 

АК + a-кетоглутаровая кислота ¾® a-кетокислота + глутаминовая кислота

 

В результате образуется глутаминовая кислота, которая единственная активно дезаминируется с образованием аммиака.

 

глутаминовая кислота + ЩУК ¾® a-кетокислота + аспарагиновая кислота

 

В результате образуется аспарагиновая кислота, которая, как и аммиак, участвует в образовании мочевины.

 

Все аминокислоты в процессе переаминирования отдают аминогруппу  на АК и через них на мочевину.

Кетокислоты, образовавшиеся в процессе переаминирования, служат предшественниками глюкозы или кетоновых тел. Кетокислоты вовлекаются в ЦТК и расщепляются до СО₂ и Н₂О.

 

3. Декарбоксилирование или отщепление карбоксильной группы с образованием СО₂ и амина. Катализируют реакцию декарбоксилазы. В тканях этим процессам подвергаются в основном гистидин, тирозин, глутаминовая кислота. Из них образуются гистамин, тирамин, гамма-аминомаслянная кислота.

 

 

RCHCOOH             RCH₂  + CO₂

   │              —→        │

NH₂                             O

 

Гистамин - продукт декарбоксилирования гистидина. Накапливается в тучных клетках. В слизистой желудка активирует синтез пепсина и соляной кислоты. Является одним из медиаторов воспаления.

Серотонин образуется из триптофана преимущественно в нейронах гипоталамуса и стволе мозга. Является медиатором этих нейронов. Разрушается под действием моноаминоксидазы обычно в печени.

Дофамин – производное тирозина. Он является медиатором проведения нервного импульса, а также предшественником меланина, норадреналина и адреналина. 

Гамма-аминомаслянная кислота образуется из глутаминовой кислоты. Является тормозным медиатором ЦНС.

Биосинтез аминокислот

Если незаменимые АК должны в обязательном порядке поступать  в организм с пищей, то заменимые АК могут в случае их дефицита синтезироваться одна из другой. Исходными соединениями для их биосинтеза являются компоненты цепи гликолиза и ЦТК. Добавление аминогруппы чаще осуществляется при участии глутаматдегидрогеназы. Аланин из пирувата, аспарагин – из фумарата, глутамин из - альфа-кетоглутарата, из него также пролин, орнитин и аргинин, серин и глицин - из 3-фосфоглицерата. Аспартат может также образовываться из оксалоацетата с использованием в качестве донора аминогруппы от глутамата. Аланин при участии фермента АлАт из пирувата (аминогруппа также от глутамата). Ряд других АК могут синтезироваться в организме, но по более сложным механизмам.

Биосинтез сложных белков

Пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды. Пуриновый скелет образуется в ходе нескольких реакций из аспартата, формила, глутамина, глицина и СО₂. Пиримидиновый скелет из глутамина, аспарагиновой кислоты и СО₂.

Катаболизм пуриновых  нуклеотидов завершается образованием мочевой кислоты. Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов – аланином и аминомасляной кислотой.

Синтез гемоглобина включает в себя образование глобина и гема. Глобин синтезируется как и все белки.

Предшественники гема –  сукцинил КоА и глицин. Из них  образуется аминолевулиновая кислота. Две молекулы аминолевулиновой кислоты конденсируются с образованием порфобилиногена. Четыре молекулы порфобилиногена конденсируются в тетрапиррольное соединение, которое модифицируется в протопорфирин. Заключительный этап – присоединение железа.

Разрушение  гемоглобина происходит в такой последовательности:

1. раскрытие пиррольного кольца с образованием вердоглобина;
2. удаление железа после чего получается биливердоглобин;
3. отщепление глобина с образованием биливердина;
4. восстановление метиновой группы с получением билирубина.

 

 

Билирубин с током  крови доставляется в печень, где часть его этерифицируется при участии УТФ-глюкуронилтрансферазы. Этерифицированный билирубин называется прямым (связанным), а неэтерифицированный – непрямым (свободным).

Связанный билирубин  выделяется с желчью в 12-перстную кишку, где после ряда превращений под действием ферментов микрофлоры он превращается в стеркобилин и выделяется с калом или в уробилин и выделяется с мочой. Повышение содержания билирубина в крови – билирубинемия.

Обезвреживание  аммиака

Он образуется в основном при дезамировании аминокислот.

1. Восстановительное аминировние происходит в малом объеме и несущественно.
2. Образование амидов аспарагиновой и глутаминовой кислот (аспарагина и глутамина). Этот процесс в основном протекает в нервной ткани, где очень важно обезвреживать аммиак.
3. Образование солей аммония происходит в почечной ткани (хлорид аммония удаляется с мочой). Амиды аспарагиновой и глутаминовой кислот гидролизуются под действием глутаминазы и аспарагиназы, образуя аспартат и глутамат и высвобождая аммиак. Аммиак нейтрализуется путем образования солей аммония, в частности хлорида аммония, который удаляется с мочой.
4. Основной путь – синтез мочевины. Происходит в цикле мочевины или орнитиновом цикле. Процесс образования мочевины протекает в печени и состоит из цикла реакций (Кребс и Хенселяйт, 1932). Из 1 молекулы аммиака и 1 молекулы  аспарагиновой кислоты с образованием по 1 молекула мочевины, фумарата и орнитина.
• Свободный аммиак и СО₂ при участии 2АТФ образует макроэргическое соединение карбамоилфосфат.
• Крабамоилфосфат отдает орнитину свою карбамильную группу и образуется цитрулин и Н₃РО₄;
• Цитрулин взаимодействует с аспарагиновой кислотой с образованием аргининсукцината, при этом АТФ переходит в АМФ.
• Аргининсукцинат расщепляется на фумарат и аргинин;
• Аргинин под действием аргиназы расщепляется путем гидролиза на мочевину и орнитин. Орнитин вновь включается в цикл. Мочевина – безвредное соединение и выводится из организма с мочой.

 

 

Рис. 16.6. Цикл мочевинообразования [по А.Ш. Зайчику, Л.П. Чурилову, 2000].

 

Нуклеиновые кислоты (НК) в клетке – это носители генетической информации. Они представлены в виде ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая кислота). Это полимеры, построенные из отдельных нуклеотидов, в состав которых входят: гетероциклическое азотистое основание, остаток пентозы и остаток фосфорной кислоты.   

 

Азотистые основания подразделяются на пуриновые (аденин (А), гуанин (Г)) и пиримидиновые (цитозин (Ц), тимин (Т), урацил (У)).

При этом аденин, гуанин, цитозин  входят в состав как ДНК, так  и РНК, а тимин тольно в ДНК. В составе РНК вместо него содержится урацил.

Пентоза: рибоза или дезоксирибоза входят в состав НК в фуранозной форме и связаны с азотистым основанием N-гликозидной связью. Такое соединение называется нуклеозид.

Остаток фосфорной  кислоты (H₃PO₄) присоединяется к пентозе обычно в 5-ом положении. 

 

Поскольку НК это полимеры, то через остаток фосфорной кислоты  осуществляется связь одного нуклеозида с другим и т.д. Две параллельные цепи НК соединены водородными связями между комплементарными азотистыми основаниями (А-Т, Г-Ц).

Первичная структура НК - это последовательность расположения мононуклеотидов в полинуклеотидной цепи.

Вторичная структура - молекула, состоящая из двух (ДНК) или одной (РНК) правозакрученных вокруг воображаемой оси спиралей. В ДНК направление фосфотиэфидных связей (3'-5') антипараллельно.

 

1. По<span class="dash041e_0441_043d_043e_0432_043