Лекции по "Патологической физиологии"

Механизм  РТПХ : При аллотрансплантации суспензии клеток селезенки, костного мозга, лимфоузлов реципиенту с неполноценной иммунной системой лимфоциты, прежде всего ЦТЛ, иммунокомпетентного донора повреждают клетки органов и тканей хозяина (т.е. имеет место T-тип ИО). У молодых или новорожденных животных в результате агрессии чужих лимфоцитов развивается болезнь малорослости (синонимы - "гомологическая болезнь", болезнь-РАНТ).

 

Иммунологическая  толерантность (ИТ) (tolerantia - терпимость) - отсутствие ИО на определенный антиген, т.е. специфическая ареактивность ИС, не связанная с ее повреждением (иммунодепрессией), при сохранении способности развивать ИО на другие антигены. Благодаря феномену иммунологической толерантности не происходит специфическая элиминация антигена.

Виды иммунологической толерантности:

I. Врожденная или естественная ИТ - развивается при контакте с антигеном в эмбриональном или неонатальном периоде развития особи.

II. Приобретенная ИТ:

а) иммунологическая толерантность "низкой дозы",

б) иммунологическая толерантность "высокой дозы".

Механизмы иммунологической толерантности:

1. Естественная иммунологическая толерантность обусловлена селекцией клонов, активацией в период внутриутробного развития T-супрессоров аутореактивных клонов лимфоцитов.

а) приобретенная иммунологическая толерантность "низкой дозы" опосредована активацией антиген-специфических T-супрессоров, блокирующих ИО,

б) иммунологическая толерантность "высокой дозы" отчасти опосредована активацией T-супрессоров, реагирующих на супраоптимальные дозы антигена, кроме того действует механизм "иммунологического паралича".

 

Формы и механизмы первичных иммунодефицитов: - первично повреждение локализовано в иммунной системе и обусловлено аномальным генотипом (унаследованным). Ранними симптомами при первичных ИД являются поражения кожных и слизистых оболочек в виде пятен цвета "кофе с молоком", депигментации, экземы, нейродерматита, ангионевротического отека.

I. Комбинированная иммунологическая наследственная недостаточность:

а) ретикулярная дисгенезия представляет собой дефект системы костномозгового кроветворения, в результате которого не образуются клетки-предшественницы миело- и  лимфопоэза,

б) агаммаглобулинемия швейцарского типа.

II. T-клеточный иммунодефицит :

а) синдром Ди Джорджи, характеризуется гипоплазией  тимуса, в результате чего нарушается дальнейшая дифференцировка претимических T-предшественников,

б) синдром Незелоф  характеризуется гипоплазией тимуса, очевидно из-за нарушения процесса миграции T-предшественников в тимус,

в) наследственная недостаточность фермента пурин-нуклеозид-фосфорилазы, из-за чего страдают процессы дифференцировки T-клеток в тимусе,

г) синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиоэктазия) нарушена посттимическая дифференцировка T-клеток, что сочетается с недостаточностью IgE и IgA.

III. B-клеточный иммунодефицит:

а) агаммаглобулинемия Брутона обусловлена нарушением дифференцировки клеток-предшественниц лимфопоэза в клетки предшественницы B-лимфопоэза.

б) гипоиммуноглобулинемия с макроглобулинемией нет IgG и IgA.

в) селективный  дефицит IgA.

IV. Дефицит клеток миелоидного ряда:

а) хронический  гранулематоз, наследственный дефект ферментов гексозомонофосфатного  цикла ведет к снижению микробоцидного потенциала нейтрофилов и они фагоцитируют, но не убивают микроорганизмы,

б) синдром Вискотта-Олдрича. Нарушена способность макрофагов презентировать антиген,

в) синдром Чедиака-Хигаси - нарушена структура и функциональная активность лизосом,

г) наследственная недостаточность миелопероксидазы,

д) синдром "ленивых  лейкоцитов" - нарушена реакция нейтрофилов на хемотаксические стимулы.

V. Дефицит системы комплемента:

а) дефицит ингибиторов  и инактиваторов, стабилизирующих  систему, что приводит к перерасходу компонентов комплемента,

б) дефицит начальных  факторов отменяет активацию комплемента  в целом,

в) дефицит терминальных компонентов C₅-C₉ нарушает образование МАК (мембранно-атакующего комплекса).

 

Основные  механизмы вторичных иммунодефицитов.

Повреждение системы имеет первичный или вторичный характер и может быть обусловлено инфекциями иммунной системы, лимфопролиферативными заболеваниями, истощением ИС вследствие ее патологических реакций и многими другими факторами:

1) химическая, в том числе  лекарственная и токсическая иммунодепрессия,

2) лучевая иммунодепрессия,

3) иммунодепрессия гормонами  и биологически активными веществами,

4) метаболическая иммунодепрессия,

5) иммунодепрессия в процессе  старения,

6) истощение звеньев ИС  вследствие иммунопатологических реакций,

7) истинная блокада РЭС,

8) лимфопролиферативные  заболевания,

9) инфекционная иммунодепрессия,

10) иммунологическая иммунодепрессия,

11) хирургическая иммунодепрессия.

 

Основные  проявления ИД:

1) рецидивирующие  инфекции, вызванные различными инфекционными агентами в зависимости от вида ИД. При нарушении В-звена - рецидивирующие бактериальные инфекции (сепсис, пневмония), при недостаточности Т-звена - вирусные и грибковые инфекции,

2) опухолевый рост, лимфопролиферативные  заболевания,

3) склонность к аутоиммуноагрессии и аллергии,

4) нарушение гемопоэза,

5) патология желудочно-кишечного  тракта - расстройства переваривания,

6) при первичных  ИД часто встречаются врожденные  уродства, патология опорно-двигательного  аппарата и нервной системы.

При вторичных  ИД нередко также страдает пролиферация и дифференцировка клеток, может  сокращаться численность клеток-эффекторов или возникать их функциональная неполноценность, избыток одних  гуморальных факторов регуляции  и недостаток других факторов, патологическая активация Т-супрессоров и избирательное подавление хелперного потенциала.

 

Принципы  патогенетической терапии ид:

1. Заместительная  терапия - восполнение дефектного  звена.

2. Предупреждение  инфекционных осложнений (антибиотики,  безмикробная среда).

3. Коррекция  нарушений обмена веществ (белки,  витамины, микроэлементы).

4. Иммуностимуляторы:  Т-активин, В-активин, нуклеинат  Na, левамизол, тафтсин, диуцифон  и др.

 

Патофизиология аллергии (Лекция № VII) Часть 1.

 

1. Понятие об  аллергии.

2. Понятие об аллергенах.

3. Стадии аллергических  реакций немедленного типа.

4. Реагиновый  тип иммунного повреждения.

5. Цитотоксический  тип иммунного повреждения.

 

Аллергия (allergia от allos - иной, ergon - действие) иное действие по сравнению с иммунными реакциями. Аллергия - состояние повышенной и качественно извращенной реакции к веществам с антигенными свойствами и даже без них (гаптен+белок организма → полноценный АГ).

Аллергия отличается от иммунитета тем, что сам по себе аллерген не вызывает повреждения. При  Алвызывает лергии повреждение клеток и тканей комплекс аллерген-аллергическое АТ.

Классификация аллергенов: экзоаллергены и эндоаллергены. Экзоаллергены:

1) инфекционные: а) бактериальные, б) вирусы, в)  грибки,

2) пыльца (pollen) цветущих растений, пух тополя, одуванчик, амброзия, хлопок,

3) поверхностные  (или эпиаллергены),

4) бытовые - домашняя  и библиотечная пыль, как продукт  жизнедеятельности домашнего клеща,  специфичны для конкретной квартиры,

5) пищевые продукты - особенно у детей - коровье  молоко, куриные яйца, шоколад, цитрусовые, земляника, рыбы, крабы, омары, злаковые,

6) лекарственные  препараты - особенно лечебные  сыворотки.

7) продукты химического  синтеза.

Эндоаллергены:

а) естественные (первичные): хрусталик и сетчатка глаза, ткани нервной системы, щитовидной железы, мужских половых желез,

б) вторичные (приобретенные), индуцированные из собственных тканей под влиянием внешних воздействий: инфекционные:

● промежуточные поврежденная под действием микроба+ткань;

● комплексные микроб+ткань, вирус+ткань;

 неинфекционные:

● холодовые, ожоговые, при облучении;

 

Общая характеристика видов аллергических  реакций:

 

признаки	Реакция немедленного типа (РНТ), B-тип	Реакция замедленного типа (РЗТ), T-тип
1) клинический  синдром	анафилактический  шок, аутоиммунные заболевания, отторжение трансплантата, контактный дерматит.	бронхиальная  астма, крапивница, отек Квинке, мигрень, сывороточная болезнь, атопии.
1) реакция на вторичное введение	несколько минут	ч/з 4-6 часов
3) АТ в сыворотке	есть	нет
4) пассивный перенос	с сывороткой	с лимфоцитами
5) местная клеточная реакция	полинуклеарная (зудящий волдырь)	мононуклеарная (тестообразное возвышение)
6) цитотоксический эффект в культуре тканей	нет	есть
7) десенсибилизация	эффективна	неэффективна

 

Общий патогенез аллергических реакций: 3 стадии:

1. Иммунологическая (образование АТ),

2. Патохимическая ( выделение субстратов БАВ) и

3. Патофизиологическая (клинические проявления).

Иммунологическая стадия - при попадании аллергена вырабатываются и накапливаются аллергические АТ в течение 2-3 недель - активная сенсибилизация. И может быть пассивная (при введении готовых АТ с сывороткой нужно не менее двух часов для фиксации АТ на ткань), сохраняется 2-4 недели. Аллергия строго специфична.

Все АТ появляются неодновременно - сначала IgE - "реагины"- основные аллергические АТ. IgE имеют большое сродство к коже и тканям. Блокирующие АТ - IgG - появляются в период выздоровления, легко соединяются с АГ в крови и блокируют его контакт с реагинами - выполняют защитную роль. По титру гемагглютининов IgG судят о титре реагинов, т.к. имеется определенная зависимость.

 

Реагиновый  тип повреждения тканей (I тип): иммунологическая стадия: Реагины своим концом Fс (constant fragment) фиксируются на соответствующих рецепторах тучных клеток и базофилов; нервных рецепторах сосудов, гладких мышцах бронхов кишечника и форменных элементах крови. Другой конец молекулы Fаb antigen-binging fragment вариабельной части выполняет антительную функцию, связываясь с АГ, причем 1 молекула IgE может связать 2 молекулы АГ. Т.к. IgE синтезируются в лимфатической ткани слизистых оболочек и лимфоузлов (пейеровы бляшки, мезентериальные и бронхиальные), поэтому при реагиновом типе повреждения шоковыми органами являются органы дыхания, кишечник, конъюнктива = атипичная форма бронхиальной астмы, поллинозы, крапивницы, пищевая и лекарственная аллергии, гельминтозы. Если в организм поступает тот же антиген, или он находится после первичного попадания, то происходит связывание его с IgE-АТ как циркулирующими, так и фиксированными на тучных клетках и базофилах.

Происходит активация клетки и переход процесса в патохимическую стадию. Активация тучных и базофильных клеток (дегрануляция) приводит к высвобождению различных медиаторов.

Медиаторы аллергии немедленного типа :

1. Гистамин.

2. Серотонин.

3. Медленно реагирующая  субстанция (медленно действующее  вещество - МДВ).

4. Гепарин.

5. Тромбоцитактивирующие  факторы.

6. Анафилотоксин.

7. Простагландины.

8. Эозинофильный  хемотаксический фактор анафилаксии  и высокомолекулярный нейтрофильный хемотаксический фактор.

9. Брадикинин.

Патофизиологическая стадия. Установлено, что в основе действия медиаторов имеется приспособительное, защитное значение. Под влиянием медиаторов повышается диаметр и проницаемость мелких сосудов, усиливается хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов, что приводит к развитию различных воспалительных реакций. Увеличение проницаемости сосудов способствует выходу в ткани иммуноглобулинов, комплемента, обеспечивающих инактивацию и элиминацию аллергена. Образующиеся медиаторы стимулируют выделение энзимов, супероксидного радикала, МДВ и др., что играет большую роль в противогельминтозной защите. Но медиаторы одновременно оказывают и повреждающее действие: повышение проницаемости микроциркуляторного русла ведет к выходу жидкости из сосудов с развитием отека и серозного воспаления с повышением содержания эозинофилов, падения артериального давления и повышения свертывания крови. Развивается бронхоспазм и спазм гладких мышц кишечника, повышение секреции желез. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступа бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы, отека, кожного зуда, диарреи.

Таким образом, с момента соединения АГ с АТ заканчивается 1-я стадия. Повреждение клеток и  выброс медиаторов - 2-я стадия, а эффекты действия медиаторов 3-я стадия. Особенности клиники зависят от преимущественного вовлечения органа-мишени (шок-органа), что определяется преимущественным развитием гладкой мускулатуры и фиксации АТ на ткани.

Анафилактический  шок протекает в целом стандартно: короткая эректильная стадия, через несколько секунд - торпидная.

● у морской свинки - преимущественно спазм бронхов (астматический тип шока),

● у собак - спазм сфинктеров печеночных вен, застой крови в печени и кишечнике - коллапс,

● у кролика - преимущественно спазм легочных артерий и застой крови в правой половине сердца,

● у человека - все компоненты: падение АД из-за перераспределения крови и нарушения венозного возврата, приступ удушья, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, кожные проявления: крапивница (urticaria), отек (oedema), зуд (pruritus).

Атопия - отсутствие места контакта, в естественных условиях встречается только у человека и имеет ярко выраженную наследственную предрасположенность. Здесь не нужен предварительный контакт с аллергеном, готовность к аллергии уже сформирована: бронхиальная астма, поллинозы, крапивница (к цитрусовым), отек Квинке, мигрень. Патогенез этих заболеваний сходен. Особенности клиники зависят от преимущественного вовлечения органа-мишени (шок-органа), что определяется преимущественным развитием гладкой мускулатуры и фиксации АТ на ткани.