Лекции по "Патологической физиологии"

Нарушается обмен электролитов и в первую очередь процессы активного  перемещения и распределения ионов на биологических мембранах, возрастает количество внеклеточного калия.

Последовательность изменений  в клетке: повышение проницаемости  клеточной мембраны → нарушение  ионного равновесия → набухание  митохондрий → стимуляция гликолиза  → уменьшение гликогена → подавление синтеза и усиление распада белков → деструкция митохондрий →  эргастоплазмы, внутриклеточного сетчатого аппарата → жировая декомпозиция клетки разрушение мембран лизосом → выход гидролитических ферментов - аутолиз и полный распад клетки.

 

Приспособительные и компенсаторные реакции.

При воздействии  факторов, вызывающих гипоксию, сразу  же включаются реакции, направленные на сохранение гомеостаза. Различают реакции, направленные на приспособление к относительно кратковременной острой гипоксии (возникают немедленно) и реакции, обеспечивающие приспособление к менее выраженной, но длительно существующей или повторяющейся гипоксии.

Реакции системы дыхания на гипоксию - это увеличение альвеолярной вентиляции за счет углубления и учащения дыхательных экскурсий и мобилизации резервных альвеол. Увеличение вентиляции сопровождается усилением легочного кровотока. Компенсаторная гипервентиляция может вызвать гипокапнию, которая в свою очередь компенсируется обменом ионов между плазмой и эритроцитами, усиленным выведением бикарбонатов и основных фосфатов с мочой.

Реакции системы кровообращения выражаются учащением сердечных сокращений, увеличением массы циркулирующей крови за счет опорожнения кровяных депо, увеличения венозного притока, ударного и минутного ОС, скорости кровотока и перераспределения крови в пользу мозга и сердца. При адаптации к длительной гипоксии может происходить образование новых капилляров. В связи с гиперфункцией сердца и изменениями нейро-эндокринной регуляции может наступить гипертрофия миокарда, имеющая компенсаторно-приспособительный характер.

Реакции системы крови проявляются повышением кислородной емкости крови за счет усиленного вымывания эритроцитов из костного мозга и активации эритропоэза за счет усиленного образования эритропоэтических факторов. Большое значение имеют свойства Hb связывать почти нормальное количество O₂ даже при значительном снижении парциального давления O₂ в альвеолярном воздухе и в крови легочных капилляров. Вместе с тем Hb способен отдавать большее количество O₂ даже при умеренном снижении pO₂ в тканевой жидкости. Усилению диссоциации O₂Hb способствует ацидоз.

Тканевые  приспособительные механизмы - ограничение функциональной активности органов и тканей, непосредственно не участвующих в обеспечении транспорта O₂, увеличение сопряженности окисления и фосфорилирования, усиление анаэробного синтеза АТФ за счет активации гликолиза. Увеличивается синтез глюкокортикоидов, которые стабилизируют мембраны лизосом, активируют ферментные системы дыхательной цепи. Увеличивается количество митохондрий на единицу массы клетки.

 

Принципы  диагностики.

Диагностика основывается на признаках поражения головного  мозга и динамике неврологических  расстройств, данных исследования гемодинамики (АД, ЭКГ, сердечный выброс), газообмена, определения O₂ во вдыхаемом воздухе, содержания газов в альвеолах, диффузии газов через мембрану альвеол; определение транспорта O₂ с кровью; определение pO₂ в крови и тканях, определение КЩР, буферных свойств крови, биохимических показателей (молочная и пировиноградная кислота, сахар и мочевина крови).

 

Терапия и профилактика.

В связи с  тем, что в клинической практике обычно встречаются смешанные формы  гипоксии, лечение ее должно быть комплексным, и связанным с причиной гипоксии в каждом конкретном случае.

Во всех случаях  гипоксии - дыхательной, кровяной, циркуляторной  универсальным приемом является гипербарическая оксигенация. Необходимо разорвать порочные круги при ишемиях, сердечной недостаточности. Так при давлении 3 атмосферы в плазме растворяется достаточное количество O₂ (6 объемных %) даже без участия эритроцитов, в ряде случаев бывает необходимо добавить 3-7 % CO₂ для стимуляции ДЦ, расширения сосудов мозга и сердца, предотвращения гипокапнии.

При циркуляторной  гипоксии назначают сердечные и  гипертензионные средства, переливание крови.

При гемическом типе:

● переливают кровь или эритромассу, стимулируют гемопоэз, применяют искусственные переносчики O₂ - субстраты перфоуглеводов (перфторан - "голубая кровь"),

● удаление продуктов метаболизма - гемосорбция, плазмофорез,

● борьба с осмотическим отеком - растворы с осмотическими веществами,

● при ишемии - антиоксиданты, стабилизаторы мембран, стероидные гормоны,

● введение субстратов, заменяющих функцию цитохромов - метиленовая синь, витамин С,

● повышение энергетического снабжения тканей - глюкоза.

 

Патофизиология опухолевого роста (Лекция № XV).

 

1. Понятие об  опухоли и ее влияние на  организм.

2. Современное  представление о канцерогенезе.

3. Возможные  механизмы действия онкобелков.

4. Вирусо-генетическая теория Зильбера.

5. Репарация  поврежденной ДНК.

6. Противоопухолевый  иммунитет.

 

Одним из наиболее актуальных, частых и тяжелых проявлений патологии тканевого роста является возникновение опухолей.

Вслед за сердечно-сосудистыми  заболеваниями на 2-м месте причиной смертности являются злокачественные новообразования.

Опухоль (лат. tumor, греч. neoplasma) - это типический патологический процесс, главным признаком которого является вызванное действием внешних факторов бесконечное и неконтролируемое организмом размножение клеток с нарушением их способности к дифференцировке и формированию организованных структур, т.е. местное патологическое разрастание ткани.

Особенности опухоли:

1) атипия органоидного  строения,

2) способность  к бесконечному размножению,

3) утрата или уменьшение способности к дифференцировке,часто невозможно установить к какой ткани они принадлежат,

4) относительная  автономия и независимость от  регулирующего влияния организма.  Клетки не могут организовать  полноценные структуры и плохо  взаимодействуют друг с другом,

5) опухоль способна  к проникающему - инвазивному росту,

6) клетки способны  метастазировать - распространяться  от первичного очага,

7) есть еще  ряд особенностей: а) антигенных  свойств, в) обмена веществ,  б) химического состава.

Влияние злокачественных опухолей на организм. В основном, это две взаимосвязанные формы системного действия: а) конкуренция с тканями за жизненно важные метаболиты и трофические факторы,

б) отрицательное  влияние опухолей на биологические  характеристики различных тканей, приводящее к нарушению их дифференцировки и ослаблению регулирующего влияния со стороны организма.

Особенно существенны  сдвиги в углеводном обмене.В злокачественных  опухолях не обнаруживается глюкоза,она  полностью утилизируется. Опухоли  способны "насасывать" глюкозу из крови.

Опухолевая  ткань является своеобразной ловушкой азота, как алиментарного, так и  освобождающегося при распаде белков и нуклеиновых кислот.

Рост опухолей приводит к усиленной мобилизации  липидов жировых депо и отсюда - гиперлипидемия. Часть липидов ассимилируется опухолью для образования мембран пролиферирующими опухолевыми клетками. В основном, мобилизацию липидов считают как компенсаторную реакцию на гипогликемическое влияние опухоли, позволяющую тканям при недостатке глюкозы использовать окисление жирных кислот, как дополнительный источник энергии.

При опухолях отмечены нарушения биологических характеристик  различных тканей. Накапливаются  ненасыщенные жирные кислоты, которые  являются эффективными разобщителями  фосфорилирования, снижается уровень иммунореактивного инсулина в сыворотке крови, нарушается зависимость между продукцией гормонов передней доли гипофиза и гормонами других желез внутренней секреции, повышен порог чувствительности гипоталамо - гипофизарной системы, регулирующей уровень адреналостероидов.

 

Современные представления  о двухстадийной модели канцерогенеза можно суммировать следующим образом:

1) воздействия  одного инициатора (initiator от initiare - начинать, фактор, которому принадлежит почин в новом деле, первый шаг) или одного промотора (промотор - promovere - продвигать - активатор, катализа) недостаточно для индукции опухоли,

2) действие инициатора  и промотора не перекрываются  во времени,

3) частота опухолей  увеличивается только в том  случае, если промотор действует после инициатора, а не наоборот,

4) интервал между  воздействием инициатора и промотора  не влияет на частоту опухолей,

5) частота опухолей  зависит лишь от дозы инициатора.

В течение I стадии канцерогенеза (инициации) происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и она переходит в предрасположенное к трансформации состояние (латентная клетка). Канцероген или его активный метаболит взаимодействует с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками клетки. Повреждения клетки могут иметь генетический и эпигенетический характер. Генетические повреждения выражаются: 1) генными мутациями (амплифация генов, реаранжировка, нарушение метилирования ДНК, активирование протоонкогенов) и 2) изменением числа хромосом.

II фаза канцерогенеза - промоция, в отличие от стадии инициации, обратима на раннем этапе процесса. В течение промоции инициированная в результате изменений генов клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки - (эпигенетический механизм). Однако для возникновения опухоли необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов, оказывающих на клетки различное влияние: они влияют на клеточную дифференцировку и блокируют межклеточные связи, способствуют образованию свободных радикалов, индукции обмена сестринских хроматид, стимулируют экспрессию (силу проявления) ДНК -провирусов и некоторых ретровирусов, имеющих ревертазу (обратную транскриптазу, синтезирующую ДНК на матрице РНК, т.е. идет обратный поток информации от РНК к ДНК). Клинические наблюдения свидетельствуют, что канцерогенез у человека представляет собой многостадийный процесс, что рак развивается из единичной клетки, которая в процессе малигнизации проходит ряд стадий. Влияние экзогенных канцерогенных агентов модифицирует скорость, с которой клетка переходит из одной стадии в другую.

Следствием  мутаций, расположенных в кодирующих или регуляторных участках генома клетки - мишени, может явиться искажение  функции отдельных кодонов генов, что вызовет существенное изменение  аминокислотных последовательностей белков, их структуры и функции. Самыми существенными в отношении инициации канцерогенеза являются мутации в определенных кодонах локусов протоонкогенов, так как это может вызвать их функционирование в качестве онкогенов. Экспрессия онкогенов приводит к появлению онкобелков, специфично взаимодействующих с внутриклеточными мишенями. Это вызывает запуск каскада молекулярных процессов, приводящих к злокачественной трансформации клеток. Мишенями действия онкобелков могут быть с одной стороны, рецепторы клеточных мембран, эффекторы митогенных сигналов, а так же ядерные белки, регулирующие транскрипцию клеточной ДНК. С другой стороны, онкобелки сами могут имитировать митогенный сигнал, обеспечивая инициированной клетке автономное деление без участия факторов роста (ФР). Процесс превращения нормальной клетки в раковую многостадиен как на молекулярном уровне, так и на уровне фенотипа клетки. Этот процесс контролируется не одним, а целым каскадом онкогенов, действующих кооперативно. Очевидно, кооперация функций онкобелков и позволяет популяции трансформированных клеток противостоять защитным системам организма, что ведет к последующим росту и прогрессии новообразований.

Автономность  роста малигнизированных клеток от внеклеточных влияний ФР обусловлена  постоянной экспрессией некоторых протоонкогенов или онкогенов. Продукт их экспрессии - онкобелки перенимают функцию внеклеточных факторов и сами по себе являются ФР, или рецепторами, передающими экстраклеточные регуляторные сигналы. Онкобелки контролируют или принимают участие в важных процессах жизнедеятельности клеток и организма в целом. Функции протоонкогенов настолько важны, что количественные или структурные аномалии в них приводят к серьезным последствиям в росте и дифференцировке стволовых клеток организма.

Активация протоонкогенов и превращение их в онкогены может происходить различными путями, одним из них может быть гипометилирование ДНК (снижение уровня 5 - метилцитозина), что в норме происходит с возрастом. Таким образом, если "старая ДНК" уже гипометилирована, то для преодоления регуляторного порога могут потребоваться меньшие мутации, вызывающие гипометилирование.

В настоящее  время в качестве ведущего, центрального элемента трансформации наибольшее распространение получила концепция "аутокринной активации" пролиферации клеток. Возможный механизм туморогенного действия онкогенов заключается в том, что неадекватное появление онкобелка, при наличии рецептора на клеточной мембране или внутри клетки, приводит к аномальной стимуляции роста клеток собственным фактором роста. Следствием же аномальной пролиферации является трансформация клеток, которая при наличии других соответствующих с этим онкобелком факторов приводит к малигнизации.

Канцерогенные агенты оказывают не только непосредственное воздействие на клетку, вызывая в ней стойкое изменение генотипа, но и опосредованное, создавая в организме условия, благоприятствующие ее выживанию. Еще до появления обнаруживаемой опухоли, в первые часы и дни после воздействия канцерогена в организме развиваются глубокие сдвиги, обеспечивающие энергетические и пластические потребности превращения инициированной клетки в злокачественную опухоль: это нарушения углеводного и жирового обмена, изменения биогенных аминов в гипоталамусе, сказывающиеся на гормональной регуляции пролиферации, изменения иммунитета.

 

Каков механизм действия вируса? Согласно вирусо-генетической теории Зильбера, вирус имеет ведущую роль в возникновении опухолей, а химические и физические факторы выполняют лишь роль условий, способствующих опухолеродному действию вируса, как бы расшатывая наследственность и подготавливая мутации. Ведь только вирус способен вызвать превращение здоровых клеток в опухолевые в культуре ткани. Считают, что вирус - это новый ген, и, внедряясь в клетку, он приносит новую информацию, нарушающую дифференцировку клетки и ее созревание, т.е. меняет в клетке белковый обмен.