Классификация и механизм действия антибиотиков

2.2. Механизм действия антибиотиков.

Взаимодействие антибиотика с микробной клеткой может выхвать лизис клетки в результате нарушения её осмотического барьера, может изменить проницаемость клеточной стенки, нарушить один или несколько энзиматических процессов, оказывающих влияние на метаболизм клетки.

Успехи в области молекулярной биологии позволили выяснить молекулярные механизмы действия большинства антибиотиков и определить их конкретную роль в нарушении жизнедеятельности чувствительной клетки. В зависимости от общего биохимического процесса или отдельного звена в цепи реакций, т.е. от мишени, на которую действуют антибиотики, их разделяют на:

- ингибирующие синтез клеточной стенки;

-нарушающие функции цитоплазматической мембраны;

-ингибиторы синтеза нуклеиновых  кислот;

- нарушающие функци рибосом.

Наиболее универсальным ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий является пенициллин, активно убивающий растущие культуры. Мишенью ингибиторного действия пенициллина служит фермент транспептидаза, катализирующий образование поперечных сшивок между цепями в молекуле гликопептида. Механизм действия пенициллина сводится к тому, что он связывается с одним из активных центров фермента и необратимо атакует его. В результате в растущей культуре микроорганизмов в присутствии пенициллина появляются мономеры гликопептида в виде одиночных фибрилл. Синтез несшитого гликопептида приводит в формированию дефектной клеточной стенки, в результате чего в пенициллиновой культуре либо образуются протопласты, либо клетки лизируются под действием автолитических ферментов, которые не инактивируются пенициллином. Эти ферменты играют весьма существенную роль в литическом действии пенициллина. В связи с тем, что синтез материала клеточной стенки наиболее активно происходит в области деления клетки, вполне понятно бактерицидное действие пенициллина только на растущие клетки.

Молекулярные механизмы действия антибиотиков на функционирование цитоплазматической мембраны чувствительных клеток изучены слабее. Предполагают, что антибиотики этой группы – грамицидин С, тироцидин, нистатин, полимиксины, -  взаимодействуют с белково-липидными комплексами мембраны, вызывая дезорганизацию их структуры. В результате мембраны утрачивают способность служить барьером проницаемости.

К антибиотикам, подавляющим синтез нуклеиновых кислот, относят все противоопухолевые антибиотики . Данные антибиотики являются структурными аналогами аминокислот и аминов ( азасерин-глутамина, хадацидин-аспарагиновой кислоты) и конкурируют с ними за соответствующие ферменты. Связывание антибиотика с ферментом приводит к необратимой инактивации последнего и блокированию необходимых биосинтетических реакций. Ряд антибиотиков представляет собой аналог азотистых оснований и в клетке может включаться в РНК вместо нормального нуклеотида. В результате изменятся свойства нуклеиновых кислот и нарушаются их функции в синтезе белка. Внешне это проявляется в цитотоксическом действии антибиотиков.

Некоторые антибиотики могут подавлять синтез нуклеиновых кислот путём нарушения матричной функции ДНК (актиномицин). Причём одни из них оказывает прямое действие, связываясь с ДНК в комплекс антибиотик-ДНК; другие – косвенное, вызывая изменения структуры путём разрыва цепи, удаления оснований или образования сшивок. Многие антибиотики, такие как стрептомицин, тетрациклин, эритромицин, ингибируют функции рибосом, а, следовательно, синтез белка. Каждый из них взаимодействует с определенной субчастицей рибосом, нарушая её нормальное функционирование. (Колешко, 2005г;

Петров В.И., Гаевый М.Д., Гаевая Л.М., 2008 г)

.

2.3. Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам.

Микроорганизмы различаются по своей чувствительности к антибиотикам. Существуют антибиотикорезистентные варианты. Механизмы, обеспечивающие антибиотикорезистентность разнообразны. Это может быть способность вырабатывать индуцибельные ферменты, разрушающие препарат. Например, ряд штаммов стафилококка спорообразующих бактерий в среде с пенициллином образуют фермент пенициллиназу, который разрушает молекулу пенициллина по лактамному кольцу, образуя пенициллиновую кислоту. Последняя не обладает антибактериальной активностью. Пенициллин выступает здесь как ингибитор синтеза пенициллиназы.

Антибиотикоустойчивость микроорганизмов может быть обусловлена способностью клетки к замене одних звеньев обмена веществ на другие (фенотипическая изменчивость), а также наличием в клетках генетических факторов лекарственной устойчивости (R- фактора). Устойчивость к антибиотикам может появиться в результате мутаций и рекомбинаций.

Антибиотикорезистентные штаммы микроорганизмов отличаются от исходных рядом биохимических и физиологических признаков. Например, у стафилококков наблюдается понижение активности к ферментации углеводов, у азотобактера и клубеньковых бактерий пониженный темп роста, у патогенных форм снижается вирулентность. Приобретённая устойчивость, как правило, специфична: устойчивость микроорганизма к одному антибиотику не исключает чувствительности к действию других. Это характерно для антибиотиков, имеющих разное химическое строение и различные продуценты. Для антибиотиков, близких по химическому составу, присуща перекрёстная устойчивость, т.е. микроорганизмы, приобрётшие устойчивость к одному из антибиотиков, становятся устойчивыми и к действию других, родственных им. Это относится ко всем пенициллинам и тетрациклинам.

Основные пути преодоления лекарственной устойчивости микроорганизмов к антибиотикам – это изыскание и внедрение в практику новых антибиотических веществ, комбинированное применение одновременно нескольких антибиотиков с различным механизмом действия, удаление из клеток микроорганизмов факторов лекарственной устойчивости.

(Воробьев А.А., 2008г;

 2.4. Классификации антибиотиков.

Существует несколько признаков, по которым антибиотика разделяют на группы:

А) По характеру воздействия на бактериальную клетку антибиотики разделяют на:

1. Бактериостатические – это антибиотики, которые блокируют рост и размножение бактериальных клеток, но не убивают их . 
2.  Бактерицидные – как правило, убивают микроорганизмы. 
3.  Бактериолитические –антибиотики, которые обладают способностью растворять бактериальные клетки.

Б) По спектру действия антибиотики принято разделять на:

      1. Антибактериальные антибиотики или антибиотики, угнетающие развитие бактерий. Некоторые из них, например бензилпенициллин, макролиды, ристомицин (ристоцетин, спонтин), новобиоцин и другие, эффективны в основном лишь в отношении грамположительных микроорганизмов, другие, как, например, полимиксин, подавляют развитие главным образом грамотрицательных бактерий, третьи, например тетрациклины, левомицетин (хлорамфеникол, хлоромицетин), аминоглюкозиды (стрептомицин, мономицин, канамицин, неомицин и гентамицин), так называемые антибиотики широкого спектра действия, задерживают рост как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий.

2. Противогрибковые антибиотики – это антибиотики, которые оказывают специфическое угнетающее действие на рост различных грибков.

        3.Противоопухолевые антибиотики. Установлено, что некоторые антибиотики угнетают развитие не только бактерий и грибков, но также способны задерживать размножение и развитие клеток злокачественных опухолей. Отдельные из этих препаратов нашли применение в медицине.

Для медицинской практики такое подразделение является удобным, так как указывает на возможности применения данного препарата в отношении определённых микроорганизмов. На самом же деле такое подразделение имеет много существенных недостатков потому, что даже близкие между собой антибиотики могут сильно отличаться друг от друга по антимикробному спектру действий.

В) Самой распространенной и информативной классификацией являет деление антибиотиков по химической структуре. Именно здесь выделяется наибольшее количество различных групп:

1. Бета-лактамные антибиотики.

 Группа этих антибиотиков включает две большие подгруппы: пенициллины и цефалоспорины, которые имеют похожую химическую структуру.

1.1.Группа пенициллинов. Пенициллины получаются из колоний плесневого гриба Penicillium в результате чего и получили такое название. В основе их действия лежит способностью угнетения образования клеточной стенки бактерий и тем самым подавление их роста и размножения. В период активного размножения многие виды микроорганизмов очень чувствительны по отношению к пенициллину и потому его действие является бактерицидным. Важным и полезным свойством антибиотиков этой группы является их способность проникать внутрь клеток нашего организма. Это свойство позволяет лечить инфекционные болезни, возбудители которых находятся внутри клеток человеческого организма (примером такого заболевания является гонорея). Можно сказать, что антибиотики из группы пенициллинов обладают повышенной избирательностью и потому почти не влияют на организм человека, принимающего лечение. Но у данной группы антибиотиков так же есть и недостатки, к которым можно отнести их быстрое выведение из организма и развитие резистентности бактерии. Биосинтетические пенициллины получают непосредственно из колоний плесневых грибов. Наиболее известными биосинтетическими пенициллинами являются бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Эти антибиотики используют для лечения ангины, скарлатины, пневмонии, раневых инфекций, гонореи, сифилиса. Полусинтетические пенициллины получаются на основе биосинтетических пенициллинов путей присоединения различных химических групп. На данный момент существует большое количество полусинтетический пенициллинов: амоксициллин, ампициллин, карбенициллин, азлоциллин.  Преимуществом антибиотиков из группы полусинтетических пенициллинов является их активность по отношению к пенициллинустойстойчивым бактериям (то есть бактериям, разрушающим биосинтетические пенициллины). Благодаря этому полусинтетические пенициллины обладают более широким спектром действия и поэтому могут быть использована при лечении самых различных бактериальных инфекций. Побочными реакциями, которые присущи данной группе антибактериальных средств, являются аллергические реакции.

1.2.Цефалоспорины тоже относятся к группе бета-лактамных антибиотиков и обладают структурой, близкой по структуре пенициллинам. Именно по этой причине некоторые побочные эффекты этих двух групп антибиотиков совпадают (аллергия). Цефалоспорины обладают высокой активностью по отношению к широкому спектру различных микроорганизмов и поэтому используются в лечении многих инфекционных заболеваний. Одним из важных преимуществ антибиотиков из данной группы является их активность по отношению к микроорганизмам, устойчивым к действию пенициллинов (пенициллинустойчивые микроорганизмы). Выделено несколько поколений цефалоспоринов:

1.2.1. Цефалоспорины I поколения (Цефалотин, Цефалексин, Цефазолин) являются активными в отношении довольно большого числа бактерий и используются для лечения разных инфекционных заболеваний дыхательных путей, мочевыделительной системы, а также для профилактики послеоперационных осложнений. Антибиотики данной группы, как правило, хорошо переносятся и не вызывают серьезных побочных реакций.

1.2.2. Цефалоспорины II поколения (Цефомандол, Цефуроксим) обладают высокой биологической активностью по отношению к микроорганизмам, которые населяют желудочно-кишечный тракт, и поэтому могут быть применены для лечения различных кишечных инфекционных заболеваний. Также эти антибиотики используются для избавления от инфекционных возбудителей дыхательных и желчевыводящих путей. Основными побочными действиями являются аллергические реакции и нарушение работы желудочно-кишечного тракта.

 1.2.3.Цефалоспорины III поколения (Цефоперазон, Цефотаксим, Цефтриаксон) – это новые препараты, которые обладают достаточно высокой активностью по отношению к широкому спектру бактерий. Преимуществами препаратов данной группы антибиотиков являются: активность по отношению к микроорганизмам, нечувствительным к действию цефалоспоринов других поколений или пенициллинов и их способность длительно задерживаться в организме человека. Используют эти препараты для лечения тяжелых инфекций, которые не поддаются лечению другими антибиотическими средствами. Побочные эффекты этой группы антибиотиков связаны с нарушением состава микрофлоры кишечника или с возникновением аллергических реакций.

           2.Антибиотики группы макролидов.

 Макролиды - это группа антибиотических веществ со сложной циклической структурой. Наиболее известными представителями антибиотиков данной группы являются: Эритромицин, Азитромицин, Рокситромицин. Действие антибиотиков-макролидов на микроорганизмы носит бактериостатический характер – то есть антибиотик блокирует структуры бактерий, синтезирующие белки, в результате чего они теряют способность к размножению и росту. Макролиды активны в отношении многих бактерий, однако их самым значимым свойством является способность проникать внутрь клеток человеческого организма и разрушать микроорганизмы, не обладающие клеточной стенкой. К таким бактериям относятся хламидии и риккетсии, являющиеся возбудителями атипичной пневмонии, урогенитального хламидиоза и других болезней, неподдающихся лечению другими группами антибиотиков. Другой важной особенностью, данной группы антибиотиков является их относительная безопасность и возможность проведения длительного лечения, хотя современные программы лечения с их использованием предусматривают ультракороткие курсы длительностью в три дня. Основными направлениями использования макролидов являются: лечение инфекционных процессов, вызванных внутриклеточными паразитами, лечение больных с аллергическими реакциями на пенициллины и цефалоспорины, лечение детей раннего возраста, а также беременных женщин и кормящих матерей.