Современные антимикробные препараты

Торговое название: Азитромицин.

Международное непатентованное  название: Aзитромицин/Azitromycin.

 

Рис 3. Структурная формула азитромицина

Синонимы: Сумамед, Азивок, Азитромицина моногидрат, Сумазид, Азитрал, Азитрокс, ЗИ-Фактор, Сумамед форте, Зитролид, Сумамецин, Азитромицин-АКОС, Зитролид форте, Сумамокс, Азитромицина дигидрат, Зитроцин, Хемомицин

Химическое название: (9-Деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритроми-цин А), дигидрат.

Лекарственная форма:  капсулы 250 мг.

Состав: 1 капсула содержит азитромицина в пересчете на активное вещество – 250 мг; вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, крахмал картофельный, кальция стеарат, сахар молочный.

Фармакотерапевтическая  группа: Антибиотик, азалид.

5.1 Фармакологические  свойства азитромицина

Фармакодинамика

Антибактериальное средство широкого спектра действия, азалид, производное макролидов, действует  бактериостатически. Связываясь с 50S субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу  на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение  бактерий, в высоких концентрациях  оказывает бактерицидный эффект. Действует на вне- и внутриклеточных  возбудителей.

Активен в отношении грамположительных  микроорганизмов: Streptococcus spp., Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Legionella pneumophila; некоторых анаэробных микроорганизмов: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp; а также Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium avium complex, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.

Неактивен в отношении  грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину [8 ].

Фармакокинетика

На моделях in vivo и in vitro показано, что азитромицин захватывается и доставляется в очаг инфекции полиморфно-ядерными лейкоцитами и макрофагами. Строение молекулы антибиотика (наличие атома азота, отсутствующего в 14- и 16- членных макролидах) обеспечивает прочную связь с кислыми органеллами клетки и наибольший период полувыведения препарата (48-60 часов в зависимости от дозы азитромицина), что позволяет принимать его один раз в сутки. При этом постантибиотический эффект сохраняется в течение 7-10 и более суток после завершения 3-5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе. Несомненным преимуществом азитромицина по сравнению с другими макролидами является существенно более высокая устойчивость к действию соляной кислоты желудочного сока [ 10].

 

Показания к применению

Азитромицин – единственный представитель группы полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков (азалидов), который используется в  клинической практике с 1988г и  является одним из наиболее часто  назначаемых антибактериальных  препаратов.

Применяется при инфекциях верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов, вызванных чувствительными возбудителями: фарингит, тонзиллит, ларингит, синусит, средний отит; скарлатина; инфекции нижних отделов дыхательных путей: пневмония (в т.ч. атипичная), бронхит; инфекции кожи и мягких тканей: рожистое воспаление, импетиго, вторично инфицированные дерматозы; инфекции мочевыводящих путей: гонорейный и негонорейный уретрит, цервицит; болезнь Лайма (начальная стадия - erythema migrans), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori (в составе комбинированной терапии).

Однако наряду с хорошо известными традиционными показаниями  к применению азитромицина существует еще ряд перспективных областей для его клинического использования  в гинекологии, акушерстве и неонатологии, включающие распространенные и социально  значимые клинические состояния, при  которых уже получены достоверные  данные о его эффективности и  безопасности. В частности азитромицин  может применяться при гонококковой инфекции, воспалительных заболеваниях органов малого таза, антибиотикопрофилактике  осложнений при искусственном прерывании беременности, для профилактики осложнений кесарева сечения, хламидийной инфекции у новорожденных [ 14].

Также есть данные, подтверждающие целесообразность применения азитромицина в лечении атипичных пневмоний.

Проводилось изучение эффективности  применения азитромицина (Сумамед) у  пациентов с атипичными пневмониями  легкого (19 человек) и среднетяжелого (8 человек) течения, лечившихся в НИИ  пульмонологии и фтизиатрии МЗ РБ и в диагностическом отделении  Минского областного противотуберкулезного  диспансера. Всего в исследование было включено 27 пациентов, мужчин и  женщин в возрасте от 18 до 43 лет. Из числа  исследуемых больных 6 страдали бронхиальной астмой, 4 – ХОБЛ. У большинства  из них этиологическим фактором заболевания  явилась C. Pneumoniae.

У 15 пациентов терапия  проводилась азитромицином (Сумамед) по 500 мг per os один раз в день в течение 3-х дней подряд, у 12 – ампициллином по 2-4 г в сутки парентерально.

В результате проведенных  исследований и анализа полученных данных выяснено, что применение азитромицина оказалось клинически более эффективным, обеспечив более быструю динамику за меньший промежуток времени. В  исследовании не приходилось производить  замену азитромицина на другой препарат в результате непереносимости или  недостаточного эффекта, а также  не потребовалось комбинации с другими  антибактериальными препаратами. Ввиду  малой вероятности побочных эффектов, азитромицин  с успехом применялся у больных, страдающих бронхиальной астмой и/или ХОБЛ на фоне гиперреактивности  бронхиального дерева. Благодаря  короткому курсу лечения и  длительному постантибиотическому эффекту удалось снизить продолжительность  дней нетрудоспособности у больных, принимавших азитромицин, по сравнению  с пациентами, лечившимися ампицилинном.

Таким образом, проведенное  исследование свидетельствуют о  целесообразности применения азитромицина (Сумамед), который в настоящее  время является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения  внебольничных пневмоний, обусловленных, прежде всего атипичными микроорганизмами, а также – стрептококками, пневмококками  и гемофильной палочкой [12 ].

Противопоказания

Гиперчувствительность (в  т.ч. к макролидам), тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст  до 12 лет, детям до 16 лет назначают  с осторожностью, по показаниям.

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды 1 раз в сутки. Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей – 0,5 г/сут за 1 прием в течение 3 дней (курсовая доза – 1,5 г). При инфекциях кожи и мягких тканей - 1 г/сут в первый день за 1 прием, далее по 0,5 г/сут ежедневно с 2 по 5 день (курсовая доза - 3г). При острых инфекциях мочеполовых органов (неосложненный уретрит или цервицит) - однократно 1г. При болезни Лайма (боррелиоз) для лечения I стадии (erythema migrans) – 1 г в первый день и 0,5 г ежедневно с 2 по 5 день (курсовая доза – 3 г). При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, - 1 г/сут в течение 3 дней в составе комбинированной антихеликобактерной терапии.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной  системы: при приеме внутрь - диарея (5%), тошнота (3%), боль в животе (3%); 1% и  менее - метеоризм, рвота, мелена, холестатическая  желтуха, повышение активности "печеночных" трансаминаз; кроме того, у детей - запоры, снижение аппетита, гастрит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, боль в грудной  клетке (1% и менее).

Со стороны нервной  системы: головокружение, головная боль, вертиго, сонливость; у детей - головная боль (при терапии среднего отита), гиперкинезия, тревожность, невроз, нарушения  сна (1 % и менее).

Со стороны мочеполовой  системы: вагинальный кандидамикоз, нефрит (1 % и менее).

Аллергические реакции: сыпь, фотосенибилизация, отек Квинке.

Прочие: повышенная утомляемость; у детей – конъюнктивит, зуд, крапивница.

Взаимодействия  с другими  лекарственными средствами

Антациды (алюминий- и магнийсодержащие), этанол и пища замедляют и снижают  абсорбцию азитромицина. При совместном назначении варфарина и азитромицина (в обычных дозах) изменения протромбинового  времени не выявлено, однако, учитывая, что при взаимодействии макролидов и варфарина возможно усиление антикоагуляционного  эффекта, пациентам необходим тщательный контроль протромбинового времени.

Повышает концентрацию дигоксина  за счет ослабления его инактивации  кишечной флорой.

Эрготамин и дигидроэрготамин: усиление токсического действия (вазоспазм, дизестезия).

Триазолам: снижение клиренса и увеличение фармакологического действия триазолама.

Линкозамиды ослабляют, а  тетрациклин и хлорамфеникол  усиливают эффективность азитромицина.

Меры предосторожности

С осторожностью применяют  при аритмии (возможны желудочковые аритмии и удлинение интервала Q-T).

При беременности азитромицин  может применяться только в тех  случаях, когда польза от его применения для матери значительно превышает  возможный риск для плода, грудное  вскармливание на время приема азитромицина необходимо прекратить.

Передозировка

Симптомы: сильная тошнота, временная потеря слуха, рвота, диарея [ 7].

Форма выпуска 

Рис. 4 Формы выпуска препарата Азитромицина (Сумамед)

Таблетки по 0,125 г азитромицина дигидрата в упаковке по 6 штук; таблетки по 0,5 г азитромииина дигидрата в упаковке по 3 штуки; капсулы по 0,5 г азитромицина дигидрата в упаковке по 6 штук; сироп во флаконах; сироп форте во флаконах.

Сумамед: таблетки 125 мг и 500 мг; капсулы 250 мг; порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 100 мг/5 мл и 200 мг/5 мл во флаконах 20 мл [8].

Условия отпуска из аптек: по рецепту врача.

Таблица 2. Сводная таблица показателей качества

Наименование показателей	Допустимые пределы	Метод контроля
Описание	Капсулы твердые желатиновые № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами, белого цвета.  Содержимое капсул – порошок  с различным размером частиц  белого цвета.	Визуальный
Подлинность азитромицин	Видимый спектр поглощения испытуемого  раствора и раствора РСО азитромицина, приготовленного для определения показателя „Растворение”, в области от 420 до 560 нм должны иметь максимум при длине волны (481 ± 2) нм.	Спектрофотометрический
Средняя масса содержимого капсулы	От 287 до 333 мг. Отклонение  массы содержимого каждой капсулы от средней массы не должно превышать ± 10 %. Отклонение  массы каждой невскрытой капсулы должно быть не более ± 10 % от средней массы  капсулы с содержимым.	ГФ ХI, вып. 2, с.143
Распадаемость	Не более 20 мин	ГФ ХI, вып. 2, с.143
Потеря в массе при высушивании	Не должна превышать 5,0 %	ГФ ХI, вып.1, с.176
Посторонние примеси единичной примеси сумма примесей	Не более 1,0 % и 0,5 % Не более 3,0 %	ТСХ
Растворение	Не менее 75 % через 45 мин	Спектрофотометрический
Микробиологическая чистота	В 1 г препарата допускается наличие  не более 103 общего числа аэробных бактерий, не более 102 общего числа грибов (суммарно) при отсутствии Escherichia coli. Категория 3А.	ГФ XI, вып. 2, с.193, изменение от 16.04.2002 г
Количественное определение азитромицин	От 225 до 275 мг в одной капсуле	Спектрофотометрический
Упаковка	В соответствии с разделом "Упаковка" настоящей ФС РБ.
Маркировка	В соответствии с разделом "Маркировка" настоящей  ФС РБ.
Хранение	Список Б. В сухом, защищенном от света месте, при температуре  не выше 25ºС.
Срок годности	2 года

  

5.2 Контроль качества  препарата

Посторонние примеси. 0,62 г порошка растертого содержимого капсул помещают в мерную  колбу вместимостью 25 мл, приливают 15 мл смеси хлороформ - спирт метиловый (1 : 1), взбалтывают в течение 3 мин, доводят объем раствора той же смесью до метки, перемешивают, фильтруют через бумажный фильтр типа «белая лента» (раствор I).

1 мл раствора I помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят до метки смесью хлороформ - спирт метиловый (1 : 1), перемешивают, фильтруют через бумажный фильтр типа «белая лента» (раствор II). 

5 мл раствора II помещают в мерную колбу вместимостью 10 мл, доводят объем раствора смесью хлороформ - спирт метиловый (1 : 1) до метки, перемешивают, фильтруют через бумажный фильтр типа «белая лента» (раствор III).

На линию старта хроматографической пластинки Silufol или аналогичной размером 15 х 15 см наносят 10 мкл (200 мкг) раствора I, 10 мкл       (2 мкг) раствора II, 10 мкл (1 мкг) раствора III. Пластинку сушат на воздухе в течение 30 мин, затем помещают в камеру со смесью растворителей гексан –этилацетат - диэтиламин (25 : 15 : 2) и хроматографируют восходящим методом. Когда фронт растворителей пройдет до конца пластинки, пластинку вынимают из камеры, сушат на воздухе в течение 10 мин и выдерживают в сушильном шкафу  при температуре 105 - 110 ^оС в течение 10 мин, затем хроматограмму выдерживают в парах кислоты хлористоводородной концентрированной.

На хроматограмме раствора I кроме основного пятна, допускается наличие не более пяти пятен, одно из которых не должно превышать по интенсивности окраски пятно на хроматограмме раствора II (не более 1 %), любое другое  дополнительное пятно по интенсивности окраски не должно превышать пятно на хроматограмме раствора III (не более 0,5 %). Суммарное содержание примесей не должно превышать 3 %.

Результаты анализа считаются  достоверными, если выполняются требования теста «Проверка пригодности  хроматографической системы».

Растворение. Используют прибор типа «Лопастная мешалка». Среда растворения - фосфатный буфер рН 6,8 (ГФ ХI, вып. 1, с. 117); объем среды растворения - 900 мл, температура среды растворения – (37 ± 0,5) °С; скорость вращения - 100 об/мин, время растворения - 45 мин.

Для  испытания в сосуд  для растворения помещают 1 капсулу.

Через 45 мин отбирают 100 мл раствора из центра сосуда для растворения, фильтруют через фильтр типа «белая лента», отбрасывая первые       10 мл фильтрата.

2 мл фильтрата помещают  в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 10 мл 9 М раствора кислоты  серной, колбу погружают в кипящую  водяную баню на 7 мин, затем  раствор охлаждают  до комнатной  температуры, доводят объем раствора 9 М раствором кислоты серной  до метки, перемешивают.