Современные антимикробные препараты

Показания к применению:

- инфекции нижних отделов  дыхательных путей (пневмония,  бронхит, муковисцидоз);

- инфекции мочевыводящих  путей, кожи и мягких тканей, желчных путей;

- гинекологические инфекции;

- бактериальный менингит  у детей.

Противопоказания 

 

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также  к цефалоспориновым антибиотикам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам. Детский возраст до 2 месяцев.

Способ применения и дозы

Внутривенно или внутримышечно  взрослым и детям с массой тела более 40 кг: при инфекциях мочевыводящих  путей – 0,5 – 1 г 2 раза в сутки; при инфекциях другой локализации – по 1 г внутривенно или внутримышечно каждые 12 ч; при тяжелом течении инфекции – 4 г/сут в 2 приема, с интервалом 12 ч, при угрожающих жизни инфекциях, фебрильной нейтропении – по 2 г внутривенно каждые 8 ч в течение 7 дней.

Курс лечения – 7 – 10 дней, при тяжелых инфекциях – более  продолжительный.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной  системы: возможны диарея, тошнота, рвота, колиты (включая псевдомембранозный колит); редко - боли в животе, запор, изменение вкуса.

Аллергические реакции: возможны - сыпь, зуд, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны центральной  нервной системы: возможны - головные боли; редко - головокружение, парестезии; в отдельных случаях - судороги.

Прочие: возможны - повышение температуры тела, вагинит, эритема; редко - генитальный зуд, неспецифический кандидоз.

Местные реакции: при в/в вливании возможны флебиты, редко - воспаление); при в/м введении возможно воспаление или боль в месте инъекции.

 

Лекарственные взаимодействия

При одновременном введении раствора Цефепима с растворами  метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата возможно фармацевтическое взаимодействие. При необходимости их одновременного назначения, каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Цефепим фармацевтически  несовместим с гепарином.

Диуретики, аминогликозиды, полимиксин В снижают канальцевую  секрецию цефепима и повышают его  концентрацию в сыворотке крови, удлиняют Т_1/2, усиливают нефротоксичность (повышается риск развития  нефронекроза).

Нестероидные противовоспалительные  препараты, замедляя выведение цефалоспоринов, повышают риск развития кровотечения.

Беременность / период лактации

В период беременности и лактации применять лекарственное средство следует с осторожностью под  наблюдением врача.

Передозировка. Симптомы: судороги, энцефалопатия, возбуждение.

Лечение: гемодиализ.

Форма выпуска :  порошок  для приготовления раствора для инъекций во флаконах по 0,5 г и 1,0 г. По 1, 5 или 10 флаконов в пачке.

Рис. 2 Торговые формы выпуска цефепима

Условия отпуска из аптек  : по рецепту.

Таблица 1. Контроль качества цефепима

Название показателей	Допустимые пределы	Методы контроля
Описание	Порошок от белого до бледно-желтого цвета.	Визуальный
Растворимость	Легко растворим в воде P.	Визуальный
Подлинность
цефепима	На хроматограмме испытуемого  раствора, полученной при количественном определении, времена удерживания  пиков цефепима и L-аргинина должны совпадать с временами удерживания пиков цефепима и L-аргинина на хроматограмме раствора С ФСО цефепима гидрохлорида и L-аргинина.	ГФ РБ 2.2.29
Прозрачность	Должен быть прозрачным.	ГФ РБ 2.2.1
Цветность	Оптическая плотность  не должна превышать 0,1.	ГФ РБ 2.2.25
Механические включения	Лекарственное средство должно выдерживать требования.	ГФ РБ, т. I, II, 2.9.20
рН	От 4,0 до 6,0	ГФ РБ 2.2.3
N-метилпирроли-дин	Не более 1,0 % (10000 ppm)	ГФРБ, 2.2.28
Остаточные количества органических растворителей: - метанол - ацетон - изопропанол	ГФ РБ, 5.4     Не более 0,3 % (3000 ppm) Не более 0,5 % (5000 ppm) Не более 0,5 % (5000 ppm)	ГФРБ  2.2.28
Сопутствующие примеси. примеси А  примеси В  неидентифицированной примеси	Не более 0,5 %, Не более 0,5 %, Не более 0,5 %.	ГФ РБ 2.2.25
Вода	Не более 4,0 %.	ГФ РБ 2.5.12
Стерильность	ОФС  5.1.4. Критерий приемлемости: лекарственное средство должно быть стерильным.	ОФС  2.6.1
Пирогенность	Лекарственное средство должно быть апирогенным.	ГФ РБ 2.6.8
Аномальная токсичность	Лекарственное средство должно быть нетоксичным.	ГФ РБ 2.6.9
Однородность массы	Отклонение массы содержимого  одного флакона от средней массы  должно составлять не более ± 5 %.	ГФ РБ, 2.9.5
Однородность дозированных единиц	AV ≤ 15,0	ГФ РБ, том II 2.9.40, метод прямого  определения; 2.9.6
Количественное определение: - аргинина - цефепима		ГФ РБ  2.2.29
Упаковка	Должна соответствовать  разделу «Упаковка» ФСП РБ.
Маркировка	Должна соответствовать  разделу «Маркировка» ФСП РБ.
Хранение	Список Б. Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Срок годности	2 года.

 

4.2 Контроль качества  цефепима

Сопутствующие примеси.

Содержание примеси А  должно быть не более 0,5 %, примеси В  – не более 0,5 %, любой неидентифицированной примеси – не более 0,5 %.

Метанол, изопропанол, ацетон.

Содержание в  лекарственном средстве метанола должно быть не более 0,3 %, изопропилового спирта - 0,5 %, ацетона - 0,5 %.

Испытуемый раствор: 2,000 г лекарственного средства растворяют в 15мл воды Р, доводят до объема 25,0 мл тем же растворителем и перемешивают.

Раствор сравнения: 0,040 г ацетона Р, 0,0400г изопропанола Р, 0,0800 г  N-метилпирролидина и 0,0240 г метанола Р растворяют в 50 мл воды Р, доводят до объема 100,0 мл тем же растворителем и тщательно перемешивают.

В качестве контрольного раствора используют воду Р.

Вода ГФ РБ 2.5.12. Не более 4,0 %. Исследуют методом К. Фишера.

Стерильность ОФС 2.6.1, 5.1.4. Критерий приемлемости: лекарственное средство должно быть стерильным.

Лекарственное средство в  условиях испытания обладает антимикробным  действием. Для устранения антимикробного действия посев на питательные среды  проводят методом мембранной фильтрации.

Аномальная токсичность. Лекарственное средство должно быть нетоксичным.

Тест-доза 30 мг активного вещества в 0,5 мл воды для инъекций Р, внутривенно. Срок наблюдения – 48 ч (ГФ РБ, 2.6.9).

Однородность  массы ГФ РБ, 2.9.5. Отклонение массы содержимого одного флакона от средней массы содержимого флакона должно быть не более ± 5 %.

Пирогенность ГФ РБ, 2.6.8. Лекарственное средство должно быть апирогенным. Тест-доза 30 мг активного вещества в 1 мл воды для инъекций Р на 1 кг массы кролика.

Количественное  определение.

Испытуемый раствор: 0,175 г лекарственного средства растворяют в  20 мл подвижной фазы, доводят объем тем же растворителем до объема  50,0 мл и перемешивают.  5,0 мл полученного раствора доводят до объема 50,0 мл подвижной фазой и перемешивают. Раствор готовится непосредственно перед испытанием.

Подвижная фаза: 2,76 г аммония дигидроортофосфата Р и 4,0 г натрия октансульфоната Р растворяют в 800 мл воды Р, добавляют 200 мл ацетонитрила Р, доводят рН раствора фосфорной кислотой Р до 2,5 ± 0,05. Смесь фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм и дегазируют.

Раствор С ФСО цефепима гидрохлорида и L-аргинина: 0,100 г ФСО цефепима гидрохлорида растворяют в подвижной фазе, доводят объем раствора до 50,0 мл тем же растворителем и перемешивают (раствор А). 0,0750 г ФСО L-аргинина растворяют в подвижной фазе, доводят объем раствора до 50,0 мл метки тем же растворителем и перемешивают (раствор В). По 5,0 мл полученных раствора А и раствора В доводят до объема 50 мл подвижной фазой, перемешивают (раствор С).

По 20 мкл испытуемого раствора, раствора С ФСО цефепима гидрохлорида и L-аргинина последовательно хроматографируют на жидкостном хроматографе, снабженном спектрофотометрическим детектором, получая не менее 3 хроматограмм для каждого из растворов в следующих условиях:

- колонка длиной 250 мм, с внутренним диаметром 4,6 мм, наполненная силикагелем октадецилсилильным Р с размером частиц 5 мкм (ХTERRA RP₁₈  фирмы «Waters» или аналогичная);

скорость подвижной фазы - 1,0 мл/мин;

детектирование при длине волны  – 205 нм;

температура  колонки - 30 °С;

время хроматографирования – 20 мин.

Содержание цефепима свободного от L-аргинина (Х), в процентах, в пересчете на сухое вещество, вычисляют по формуле:

,

S1	-	среднее значение площадей пиков цефепима, вычисленное из хроматограмм испытуемого  раствора;
S2	-	среднее значение площадей пиков цефепима, вычисленное из хроматограмм раствора С ФСО цефепима гидрохлорида и  L-аргинина;
m0	-	навеска ФСО цефепима гидрохлорида, в миллиграммах;
m1	-	навеска лекарственного средства, в  миллиграммах;
Р	-	теоретическое содержание цефепима в  ФСО цефепима гидрохлорида, в мкг/мг;
b	-	содержание воды, в процентах;
с	-	содержание L-аргинина, в процентах.

 

Содержание L-аргинина (Х) в лекарственном средстве, в процентах, вычисляют по формуле:

,

S1	среднее значение площадей пиков L-аргинина, вычисленное из
	хроматограмм испытуемого раствора;
S2	среднее значение площадей пиков L-аргинина, вычисленное из хроматограмм раствора С ФСО цефепима гидрохлорида и L-аргинина;
m0	навеска ФСО L-аргинина, в миллиграммах;
m1	навеска лекарственного средства, в  миллиграммах;
Р	теоретическое содержание L-аргинина в ФСО L-аргинина, в процентах.

 

Результаты анализа считаются  достоверными, если выполняются требования  теста «Проверка пригодности  хроматографической системы» [5 ].

Упаковка. По 0,5 или 1,0 г порошка во флаконы типа ФО марки НС -3 из стекла марки ХТ-1 герметично укупоренные резиновыми, обжатые алюминиевыми колпачками.

На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги для многокрасочной или бумаги офсетной или этикетку самоклеющуюся, или текст наносят  на флакон методом глубокой печати быстрозакрепляющейся краской.

По 1, 5 или 10 флаконов вместе с листком-вкладышем помещают в  пачку из картона.

Маркировка. На флаконе, этикетке или этикетке самоклеющейся указывают название предприятия-изготовителя, название лекарственного средства, количество активного вещества во флаконе в граммах, «Стерильно», «Внутримышечно» или «Стерильно», «Внутривенно», «Внутримышечно», срок годности, номер серии.

5. Азитромицин (Сумамед)

Рассмотрим более подробно еще один препарат антимикробного действия Азитромицин. Азитромицин (Сумамед) отвечает всем требованиям «идеального» АБ для терапевтической практики и может использоваться как препарат первого ряда в эмперической терапии инфекции верхних и нижних дыхательных путей в повседневных назначениях врачей амбулаторного и стационарного звеньев.

К его достоинствам относятся  широкий спектр действия, включающий практически все основные возбудители  инфекций дыхательных путей, в том  числе и внутриклеточные. Азитромицин  проявляет сходную с другими  макролидами активность в отношении  пневмококков, стрептококков, легионелл, микоплазм и хламидий, но превосходит  их по активности в отношении других возбудителей инфекций дыхательных  путей. Особенности фармакокинетики  азитромицина обусловливают его  преимущества, в частности пролонгированный период полувыведения, благодаря чему препарат может применяться однократно в сутки короткими курсами  – по 3-5 дней. Высокая эффективность  и хорошая переносимость азитромицина, в том числе в лечении инфекции дыхательных путей у детей, пожилых  пациентов, продемонстрированы в многочисленных клинических исследованиях в  сравнении с другими антибиотиками.

Механизм действия азитромицина основан на подавлении синтеза белка  в бактериальной клетке на уровне связывания с 50S субъединицами рибосом  в чувствительных микроорганизмах. По действию макролиды являются бактериостатиками, однако, создавая высокие концентрации в тканях, азитромицин может оказывать  двойное действие: бактерицидное, а  в низких концентрациях – бактериостатическое [10 ].