Совершенствование офтальмологических лекарственных форм в промышленном производстве

Технология глазных мазей учитывает ее требования к этой лечебной форме.

Упаковка: наиболее удобная – тубы с навинчивающейся крышкой. Тубы могут быть снабжены навинчивающимися наконечниками, позволяющими вводить мазь за веко.

Глазные пленки полимерные. (ГЛП). Представляют собой твердые пластинки овальной формы с ровными краями (длиной 6 – 9 мм, шириной 3 – 4,5 мм, толщиной 0,35 мм, масса 0,015г).

Полимерные глазные пленки имеют ряд преимуществ перед другими глазными лечебными формами: с их помощью удается продлить действие и повысить концентрацию лечебных веществ в тканях глаза, уменьшить число введений с 5 – 8 до 1 – 2 раз в сутки. Полимерные глазные пленки закладывают в конъюнктивальный мешок, за 10 – 15 секунд они смачиваются слезной жидкостью и становятся эластичными. Через 20 – 30 минут пленка превращается в вязкий сгусток полимера, который через приблизительно 90 минут полностью растворяется, создавая тонкую равномерную пленку.

В качестве пленкообразователя используют полиакриламид или его сополимеры с мономерами акрилового и винилового ряда, спирт поливиниловый, Nа КМЦ. Предложена основа для полимерных глазных пленок: 60 частей сополимера акриламида, 20 частей винилпирролидона, 20 частей этилакрилата и 50 частей пластификатора, которым может быть полиэтиленгликольсукцинат.

Технология изготовления полимерных глазных пленок такова: в реакторе получают 16 – 18 % раствор полимера, смешивают с 96 % етанолом для разрыхления компонентов, добавляют воду, смесь нагревают до 50 °С и перемешивают до полного растворения, охлаждают до 30 °С и фильтруют. Отдельно готовят раствор лечебного вещества и вводят в раствор полимера. Полученный состав перемешивают в течение 1 часа и центрифугируют 2 часа для удаления мелких пузырьков воздуха. Полученный раствор наносят на поверхность металлической ленты и сушат в камере при температуре 40 – 48°С, затем охлаждают до 38 °С и снимают с ленты пленку в виде рулона. Оставляют на 6 – 8 часов для снятия деформационных напряжений. Упаковывают полученные с помощью штампа полимерные глазные пленки в контурно – ячейковую упаковку по 10 штук и укладывают в картонные коробки. Стерилизация – смесью этиленоксида с СО2. Перспективной формой полимерных глазных пленок есть интраокулярные лечебные пленки, получаемые на основе коллагена с гентамицина сульфатом и тримекаином. Они подшиваются в переднюю камеру глаза при хирургических операциях, постепенно высвобождая лечебные вещества и полностью растворяются на 10 сутки. Существуют также разработки контактных линз изготовленных из желатина в форме чашечек и заполненных лечебным веществом, которые обеспечивают пролонгированное действие при введении лекарственных веществ, содержащихся в их объеме.

 

Глава 2. Совершенствование  офтальмологических лекарственных форм на современном этапе

2.1. Современная практика применения офтальмологических лекарственных форм

Офтальмологические лекарственные средства местного применения могут назначаться в виде аппликаций на кожу век, введений в конъюнктивальный мешок, инъекций в ткани глаза (переднюю и заднюю камеры, стекловидное тело) и окружающие ткани.

Наиболее широко в офтальмологии применяются такие лекарственные формы, как глазные капли (растворы, суспензии), мази и гели, глазные пленки. Большинство жидких офтальмологических форм выпускают в виде водных растворов, а плохо растворимые вещества — в виде суспензии.

При местном применении скорость и степень всасывания ЛС зависят от многих факторов, среди которых можно выделить: время пребывания в конъюнктивальном мешке и слезной жидкости, покрывающей роговицу (чем дольше вещество находится в конъюнктивальном мешке, тем лучше оно всасывается), степень оттока через слезоотводящие пути, связывание с белками слезной жидкости, разрушение ферментами тканей и слезной жидкости, диффузию через конъюнктиву и роговицу.

Глазные гели, например, всасываются путем диффузии после разрушения оболочки из растворимого полимера. В качестве полимеров применяют эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, карбомер, полиакриламид и др. Мази обычно делают на основе вазелинового масла или вазелина. Выделение ЛС из глазных пленок осуществляется благодаря равномерной диффузии, поэтому в течение некоторого времени препарат выделяется в слезную жидкость с более постоянной скоростью, чем при одномоментном введении этой же дозы.

При закапывании глазных капель лекарственное вещество быстро всасывается из конъюнктивальной полости, при этом всасывание зависит от его растворимости, концентрации (растворы с высокой концентрацией всасываются быстрее) и рН среды в месте применения. Для увеличения времени пребывания ЛС в конъюнктивальном мешке (с целью улучшения всасывания) разработаны специальные лекарственные формы, в т.ч. глазные гели, пленки, одноразовые мягкие контактные линзы, коллагеновые линзы. Следует учитывать, что лекарства, назначаемые в растворе, значительно быстрее всасываются, чем те, которые назначаются в виде эмульсии или в масляной форме. При этом действие глазных суспензий, гелей и мазей — более длительное, чем глазных капель в виде водных растворов.

ЛС поступают в ткани глаза после абсорбции через роговицу. При повреждении роговицы всасывание усиливается.

На биодоступность офтальмологических средств также влияют pH, вид соли, лекарственная форма, состав растворителя, осмоляльность, вязкость.

Системное действие местных офтальмологических форм обусловлено тем, что ЛС попадают (минуя печень) в системный кровоток. Местные офтальмологические средства могут попадать в кровоток через конъюнктивальные сосуды, сосуды радужной оболочки, либо через носослезный проток — ЛС попадают в носовую полость, где всасываются через слизистую носа. В связи с этим многие местные офтальмологические ЛС вызывают системные побочные эффекты, особенно при длительном применении. При попадании в системный кровоток офтальмологические средства выводятся через печень и почки. Лекарственные средства в составе офтальмологических лекформ в значительной степени разрушаются ферментами тканей глаза — эстеразами, оксидоредуктазами, лизосомальными ферментами, пептидазами, глутатионтрансферазами, КОМТ и др.2

Поскольку при одновременном закапывании двух препаратов в виде глазных капель эффект второго препарата снижается, при использовании более одного препарата необходимо соблюдать интервал (обычно 15-минутный) между закапываниями.

С лечебными и диагностическими целями в офтальмологии используются лекарственные средства из различных фармакологических групп.

В офтальмологической практике выбор противомикробного средства, как и в остальных случаях проведения противомикробной терапии, зависит, в первую очередь, от возбудителя и его чувствительности к ЛС. Кроме этого выбор антибактериального средства и пути введения зависит от тяжести заболевания. При большинстве острых инфекционных заболеваний глаз (блефарит, конъюнктивит, склерит, кератит, иридоциклит) возможно местное лечение с использованием глазных капель и мазей. При внутриглазных инфекциях средней и тяжелой степени выраженности используются и другие пути введения — подконъюнктивальный, пара- или ретробульбарный, интравитреальный. В ряде случаев при тяжелых поражениях глаз может возникнуть необходимость в дополнительном общем лечении.

Широкое распространение для лечения поверхностных инфекций глаза получил хлорамфеникол (Левомицетин). При бактериальных воспалениях переднего отдела глаза (конъюнктивит, блефарит, дакриоцистит, поражение роговицы) самыми частыми возбудителями являются Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza, все они чувствительны к хлорамфениколу.

В офтальмологической практике в качестве антибактериальных средств наиболее часто применяются такие антибиотики, как тетрациклин, гентамицин, тобрамицин, фузидиевая кислота, эритромицин.

В офтальмологии используют два сульфаниламидных ЛС — сульфацетамид (Сульфацил-натрий, Альбуцид) и сульфаметоксипиридазин. По активности сульфаниламиды уступают современным антибиотикам, обладают бóльшим спектром побочных реакций, поэтому применение этих препаратов в офтальмологической практике сократилось. Однако сульфаниламиды используют при непереносимости антибиотиков или устойчивости к ним микробной флоры. Следует иметь в виду, что антибактериальная активность сульфаниламидов резко снижается в присутствии высоких концентраций парааминобензойной кислоты (ПАБК), т.е. при большом количестве гнойного отделяемого (поскольку механизм действия сульфаниламидов связан с конкурентным антагонизмом с ПАБК).

В настоящее время сульфаниламиды используются в качестве монотерапии редко (в связи с развитием резистентности), часто их комбинируют с антибиотиками. Основными показаниями для назначения сульфаниламидных препаратов в офтальмологии являются конъюнктивит, блефарит, кератит, профилактика и лечение гонорейных заболеваний глаз у новорожденных и взрослых.

Благодаря широкому спектру действия, относительно низкой токсичности, хорошим фармакокинетическим свойствам, в т.ч. высокой биодоступности, фторхинолоны (ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) часто применяются при лечении бактериальных инфекций глаз. Они хорошо проникают сквозь неповрежденный эпителий роговицы в ткани глаза. Терапевтическая концентрация в роговице и влаге передней камеры достигается через 10 мин после местного применения и сохраняется в течение 4–6 ч. При системном применении хорошо проходят через гематоофтальмический барьер во внутриглазную жидкость.

В офтальмологии фторхинолоны применяют местно в виде инстилляций. Основными показаниями являются инфекционные заболевания век, слезных органов, трахома, бактериальный кератит, увеит, а также профилактика послеоперационных и посттравматических инфекционных осложнений. Резистентность бактерий развивается относительно медленно.

В связи с отрицательным влиянием фторхинолонов на ткани хряща неполовозрелых животных существуют ограничения по применению этих ЛС у детей и подростков.

Грибковые заболевания глаз встречаются достаточно редко. Однако по мере увеличения количества больных со сниженным иммунитетом растет заболеваемость грибковыми инфекциями, в т.ч. глаз. Распространению возбудителей способствуют ослабление организма и иммунодепрессия, длительный прием антибиотиков или глюкокортикоидов. Для системного и местного (в виде растворов/мазей, изготовляемых ex temporo) применения используют амфотерицин В, нистатин, кетоконазол, миконазол, флуконазол. Противогрибковые ЛС специально готовят в лекарственной форме для наружного применения, введения под конъюнктиву или в стекловидное тело (амфотерицин В, миконазол). Лечение противогрибковыми ЛС обычно проводят в специализированных офтальмологических стационарах.

Паразитарные инвазии глаз наиболее часто бывают вызваны Toxoplasma gondii. Для лечения токсоплазмоза эффективны пириметамин и дапсон.

Для лечения вирусных поражений глаз применяют противовирусные (идоксуридин, ацикловир и др.) и иммуномодулирующие средства (интерфероны и др.).

Антисептики используют для обработки краев век при лечении блефарита, мейбомита, для лечения конъюнктивита, профилактики инфекционных осложнений после оперативных вмешательств, при травмах конъюнктивы, роговицы и др. Применяют однокомпонентные ЛС — мирамистин, пиклоксидин, этакридин, а также комбинированные препараты, в состав которых входит антисептик, например борная кислота (глазные капли, включающие раствор 0,25% цинка сульфата и раствор 2% борной кислоты).

Большинство препаратов, применяющихся для антисептической обработки глаз, изготавливают ex temporo, они имеют небольшой срок хранения (3–7 дней).

Медикаментозное лечение глаукомы направлено на две цели — снижение продукции внутриглазной жидкости (ВГЖ) и повышение ее оттока через трабекулярную сеточку и увеосклеральный путь.

К средствам, улучшающим отток ВГЖ, относятся:

- м-холиномиметики (пилокарпин);

- антихолинэстеразные (м-, н-холиномиметики) (галантамин, неостигмина метилсульфат);

- альфа-, бета-адреномиметики (эпинефрин).

Средства, угнетающие продукцию ВГЖ:

- альфа2-адреномиметики (клонидин);

- бета-адреноблокаторы (бетаксолол, тимолол);

- альфа-, бета-адреноблокаторы (проксодолол).

Помимо вегетотропных средств для лечения глаукомы применяются:

- препараты-аналоги простагландина F2альфа — латанопрост, травопрост (улучшают отток ВГЖ);

- ингибиторы карбоангидразы —  ацетазоламид, дорзоламид, бринзоламид (угнетают секрецию ВГЖ).3

В настоящее время для лечения глаукомы используют преимущественно препараты из двух групп — бета-адреноблокаторы и препараты-аналоги простагландина F2альфа.

Бета-адреноблокаторы — препараты первого выбора при лечении глаукомы. Из селективных бета-адреноблокаторов в офтальмологии применяют бетаксолол, к неселективным относится тимолол. Применяют также проксодолол, который блокирует альфа- и бета-адренорецепторы.

При местной аппликации в виде глазных капель бета-адреноблокаторы уменьшают продукцию водянистой влаги, что приводит к понижению внутриглазного давления (ВГД). Гипотензивный эффект тимолола и бетаксолола обычно развивается через 20–30 мин после инстилляции, достигает максимума примерно через 2 ч (у проксодолола — примерно через 4–6 ч) и продолжается 12–24 ч. Снижение ВГД составляет 20–25% от исходного уровня. При длительном применении бета-адреноблокаторов отмечается улучшение оттока водянистой влаги.

У больных с бронхообструктивным синдромом неселективные бета-адреноблокаторы необходимо применять с особой осторожностью и только в том случае, если нет возможности использовать другие ЛС.

При наличии абсолютных или относительных противопоказаний к назначению бета-адреноблокаторов (в т.ч. при ХОБЛ, аритмии, брадикардии, AVблокаде и др.) в качестве препаратов первого ряда рекомендуется назначение латанопроста или клонидина.

Ацетазоламид, дорзоламид, бринзоламид и другие ЛС ингибируют фермент карбоангидразу. Карбоангидраза катализирует обратимую реакцию гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты. По мере образования угольная кислота быстро диссоциирует с образованием протонов и ионов бикарбоната.4