Проект фармакопейной статьи на субстанцию гентамицина сульфата

 

 

 

Спектр  действия.

Аминогликозидные антибиотики обладают широким спектром противомикробного действия. Они особенно эффективны в отношении аэробной грамотрицательной флоры, в т.ч. семейства Enterobacteriaceae, включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Активны в отношении грамотрицательных палочек других семейств, в т.ч. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Среди грамположительных бактерий к аминогликозидам чувствительны преимущественно грамположительные кокки — Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Гентамицин высокоактивен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. Активен также в отношении аэробных грамположительных кокков: Staphylococcus spp. (в том числе устойчивых к пенициллинам и другим антибиотикам), некоторых штаммов Streptococcus spp. К гентамицину устойчивы Neisseria meningitidis, Treponema pallidum, некоторые штаммы Streptococcus spp., анаэробные бактерии.

 

Показания к применению.

Основными показаниями  к применению аминогликозидов являются тяжелые системные инфекции, вызываемые главным образом аэробными грамотрицательными бактериями и стафилококками (гентамицин, нетилмицин, амикацин, тобрамицин и др.). Аминогликозиды иногда назначают эмпирически в виде монотерапии, чаще — при подозрении на смешанную этиологию — они применяются в сочетании с бета-лактамами и ЛС, активными в отношении анаэробов (например линкозамиды).

Аминогликозиды имеют  узкий терапевтический диапазон и являются более токсичными соединениями, чем антибиотики других групп, поэтому  их следует назначать только при  тяжелых заболеваниях, и только в  тех случаях, когда менее токсичные антибактериальные средства оказываются неэффективными или по каким-либо причинам противопоказаны.

Аминогликозиды могут  быть показаны при лечении госпитальных (внутрибольничных, нозокомиальных, от греч. Nosokomeo — ухаживать за больным) инфекций различной локализации, эффективны при бактериемии, сепсисе, при подозрении на сепсис у больных с нейтропенией, при эндокардите, остеомиелите, осложненных внутрибрюшных инфекциях (перитонит, абсцесс в брюшной полости. В урологии эти ЛС применяют (главным образом в условиях стационара) при лечении осложненных инфекций мочевыделительной системы (тяжелые формы пиелонефрита, паранефрит, уросепсис, карбункул почки). Аминогликозиды используются при лечении послеоперационных гнойных осложнений, после операций на костях и суставах, для профилактики инфекций у больных с нейтропенией.

Аминогликозиды показаны для лечения опасных инфекционных заболеваний, в т.ч. чумы и туляремии (прежде всего стрептомицин).

Применяют аминогликозиды в комбинированной терапии туберкулеза: стрептомицин — относится к группе основных противотуберкулезных средств, его применяют также для лечения некоторых редких инфекций; канамицин и амикацин — являются резервными противотуберкулезными средствами.

Побочное  действие.

Все антибиотики-аминогликозиды обладают характерными токсическими свойствами — ототоксичностью (кохлеарной и вестибулярной), нефротоксичностью и, реже — нейротоксичностью с развитием нейро-мышечной блокады.

Чаще нефро- и ототоксичность проявляются у детей, пожилых  пациентов, при исходно нарушенной функции почек и слуха. Однако развитие нефротоксичности у детей до трех месяцев жизни менее вероятно, чем у взрослых, поскольку механизм захвата антибиотика-аминогликозида щеточной каемкой эпителия почек еще недостаточно развит.

При парентеральном использовании наиболее ототоксичны: неомицин > мономицин > канамицин > амикацин.

Действие аминогликозидов  на нервно-мышечное проведение нивелируется кальцием, поэтому для лечения  этого осложнения пациенту в/в вводят соли кальция.

К другим неврологическим нарушениям, которые могут вызвать аминогликозиды, относятся энцефалопатия и парестезия. Стрептомицин может вызвать поражение зрительного нерва.

Аминогликозиды не являются сильными аллергенами, поэтому кожная сыпь, зуд, отек наблюдаются нечасто. Местнораздражающее действие при правильной технике введения проявляется редко.

 

Взаимодействие  с другими ЛС.

Антибиотики-аминогликозиды фармацевтически несовместимы с  пенициллинами, цефалоспоринами, гепарином  натрия, хлорамфениколом (выпадают в  осадок). Нельзя назначать одновременно, а также в течение 2–4 недель после терапии аминогликозидами, ототоксичные (фуросемид, этакриновая кислота, полимиксины, гликопептиды, ацетилсалициловая кислота и др.) и нефротоксичные (метициллин, уреидо- и карбоксипенициллины, полимиксины, ванкомицин, цефалоспорины I поколения, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, препараты платины и золота, декстраны — Полиглюкин, Реополиглюкин, индометацин и др.) средства. Миорелаксанты усиливают вероятность паралича дыхания. Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять выведение аминогликозидов из организма. При одновременном и/или последовательном применении двух и более аминогликозидов (неомицин, гентамицин, мономицин и тобрамицин, нетилмицин, амикацин) их антибактериальное действие ослабляется (конкуренция за один механизм «захвата» микробной клеткой), а токсические эффекты усиливаются. При одновременном применении со средствами для ингаляционного наркоза, в т.ч. метоксифлураном, курареподобными препаратами, опиоидными анальгетиками, магния сульфатом и полимиксинами для парентерального введения, а также при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами усиливается нервно-мышечная блокада.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Анализ аминогликозидных антибиотиков

Реакции подлинности.

Все лекарственные вещества данной группы как гликозиды подвергаются гидролитическому расщеплению в кислой среде с образованием агликона и сахаров.

Стрептомицина сульфат.

1. Реакция гидролиза: данный препарат в отличие от других аминогликозидов, подвергается гидролитическому расщеплению не только в кислой, но и в щелочной среде.
1. При кислотном гидролизе образуются агликон стрептидин и сахарная часть в виде биозы – стрептобиозамина:

 

 

 

 

 

 

 

Стрептидин представляет собой двухосновное соединение; при действии щёлочью он превращается сначала в производное мочевины, а затем – в стрептамин:

 

 

 

 

2.  При щелочном гидролизе при нагревании из остатка L-стрептозы образуется мальтол, который открывается по получению окрашенного в фиолетовый цвет комплекса с солями железа (III). Наличие в молекуле мальтола енольного гидроксила (С3) и карбонильной группы (С4) позволяет получать окрашенные комплексы с солями железа (III). Эта реакция используется для идентификации и количественного определения препарата спектрофотометрическим или ФЭК-методом. Кроме того, из остатков гуанидина выделяется аммиак, который обнаруживают по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги. Дигидрострептомицин, который вместо альдегидной группы в остатке L-стрептозы содержит оксиметильную группу, не образует мальтола, что отличает его от стрептомицина.

     Стрептомицин                           Мальтол              Комплексное соединение мальтола            

                                                                                           с Fe³⁺ (фиолетового цвета)

 

2. Реакции по альдегидной группе (в остатке L-стрептозы):
1. Реакции окисления

а) с аммиачным раствором  серебра нитрата – образование  «серебряного зеркала»:

 

 

 

 

 

 

б) с реактивом Несслера – выпадает тёмный осадок металлической  ртути:

 

 

 

 

в) с реактивом Фелинга – образование  красного осадка меди (I):

 

 

2.  При взаимодействии с фенолами, например, с резорцином, в присутствии концентрированной серной кислоты образуется ауриновый краситель вишнёво-красного цвета:

          Ауриновый краситель вишнёво-красного цвета

 

 

 

 

 

3. Открытие остатков гуанидина в молекуле стрептомицина:
1. Реакция Сакагучи – реактивами являются α-нафтол и натрия гипобромит. Происходит окисление и бромирование α-нафтола, а затем – образование окрашенного в малиновый цвет нафтохинонимина:

 

 

 

 

 

2.  С оксиленным нитропруссидом натрия: Na[Fe(CN)₅NO] + K3[Fe(CN)₆] + NaOH (реактив Вебера) появляется красное окрашивание.
4. Реакция с раствором хлорида бария (обнаружение сульфат-иона) – выпадает белый осадок сульфата бария:

                                                                                  основание стрептомицина

 

Канамицина  моносульфат.

1. Реакция гидролиза: данный препарат способен гидролизоваться в кислой среде с полной потерей активности; в отличие от стрептомицина устойчив в растворах щелочей.

 

 

 

2. Реакции на сахара – после кислотного гидролиза:

1. С реактивом Фелинга – выпадает кирпично-красный осадок оксида меди (I):

Основание канамицина                     6-амино-6-дезокси-      2-дезокси-        3-амино-3-

                                                                     D –глюкоза             стрептамин         дезокси-

                                                                                                                                 D –глюкоза

 

6-амино-6-дезокси-        Реактив Фелинга             6-амино-6дезокси-D-

     D –глюкоза                                                            глюконовая кислота

(альдегидная форма)                                                                                                    

                                                                    

2. С реактивом Несслера – выпадает чёрный осадок металлической ртути:

Основание канамицина                     6-амино-6-дезокси-      2-дезокси-        3-амино-3-

                                                                     D –глюкоза             стрептамин         дезокси-

                                                                                                                                 D –глюкоза

6-амино-6-дезокси-                                        6-амино-6дезокси-D-

     D –глюкоза                                                    глюконат калия

(альдегидная форма)                                                                                   

 

3.  С аммиачным раствором нитрата серебра – на стенках пробирки появляется «серебряное зеркало»:

 

Основание канамицина                         6-амино-6-дезокси-      2-дезокси-        3-амино-3-

                                                                     D –глюкоза             стрептамин         дезокси-

                                                                                                                                   D –глюкоза

 

   6-амино-6-дезокси-                                        6-амино-6-дезокси-D-

      D –глюкоза                                                    глюконат аммония

  (альдегидная форма)                                                                                   

 

3. Обнаружение 5-аминофурфурола: при взаимодействии сахарных компонентов канамицина с концентрированной соляной кислотой образуется 5-аминофурфурол, который можно обнаружить с орцином в присутствии железа (III) хлорида.

 

 

 

 

 

   6-дезокси-6-амино-D-глюкоза                        5-аминометилфурфурол                              

 

                                                                                                 Зелёное окрашивание

Также 5-аминофурфурол можно обнаружить по реакции с α-нафтолом:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Реакция с раствором хлорида бария (обнаружение сульфат-иона) – выпадает белый осадок сульфата бария:

 

                                                                                                             основание канамицина

 

5. ИК-спектроскопия.
6. ПМР-спектроскопия.

 

 

Гентамицина сульфат.

1. ТСХ на стеклянных пластинках с закреплённым слоем силикагеля КСК N 2,5.Определение проводят параллельно с использованием стандартного образца гентамицина сульфата. Три основных пятна на хроматограмме, полученные с испытуемым препаратом, должны соответствовать 3-м пятнам на хроматограмме, полученным со стандартным образцом.
2. Реакция с раствором хлорида бария (обнаружение сульфат-иона): выпадает белый осадок сульфата бария и образуется основание гентамицина:
3. ИК-спектроскопия.
4. ПМР-спектроскопия.