Анализ лекарственных средств производных дигидропиридина

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования

«Ростовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии

 

 

Курсовая работа по дисциплине:

 

«Фармацевтическая химия»

 

 

На тему:

«Анализ лекарственных средств производных дигидропиридина»

 

 

 

 

                                                                              Выполнила студентка 5 курса

                                                                              группы II

                                                                              Шиндиян И.Б.

                                                                            

 

 

 

 

 

 

                                                   г.Ростов-на-Дону

2014г.

 

I.Общая часть

1.1.Введение

1.2.Актуальность

1.3.Цели и задачи

II. Специальная часть

2.1.Принадлежность к фармацевтической  группе

2.2.Фармакологические свойства

2.3. Физические свойства

2.4.Химические свойства

2.5.Методы анализа

2.6.Фармакопейные методы анализа

2.7. Современные производные лекарственных веществ

2.8. Механизм действия

III. Выводы

VI.Литература

 

 

 

1.1.Введение

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция - гетерогенная группа лекарственных средств, различающихся по химической структуре, сродству к определенным подтипам кальциевых каналов, селективности воздействия на различные отделы сердечно-сосудистой системы, времени создания и др. Наиболее обширной группой БКК являются производные дигидропиридина. Эти препараты селективно блокируют находящиеся в гладкомышечных клетках стенок кровеносных сосудов кальциевые каналы II класса, не обладают негативным дромотропным (действие какого-либо фактора, изменяющее скорость проведения возбуждения.)эффектом и лишь в небольшой степени снижают сократительную способность миокарда. С практической точки зрения дигидропиридиновые антагонисты кальция можно условно разделить на короткодействующие препараты (нифедипин, исрадипин, никардипин), время полувыведения которых составляет 2-4 и до 8 часов, и лекарственные средства пролонгированного действия с периодом полувыведения от 13-19 часов до 24-48 и более часов. К последним относятся как специальные лекарственные формы короткодействующих БКК (преимущественно нифедипина и исрадипина), обеспечивающие замедленное высвобождение препарата в кишечнике, так и вновь разработанные производные дигидропиридина: амлодипин (Амловас и др.), фелодипин, лацидипин. 
1.2.Актуальность

Производные дигидропиридина активно применяются в терапии сердечно–сосудистых заболеваний в течение более чем 35 лет. Свидетельством популярности рассматриваемых блокаторов кальциевых каналов (БКК) является неуклонный рост числа публикаций, освещающих различные аспекты применения этих лекарственных средств в терапии гипертонической болезни и ишемической болезни сердца (ИБС)2, а также создание новых дигидропиридиновых антагонистов кальция.

Применение дигидропиридиновых БКК при артериальной гипертонии. 
К настоящему времени проведены десятки разнородных клинических испытаний, посвященных использованию дигидропиридиновых антагонистов кальция в лечении гипертонической болезни. Было изучено влияние указанных БКК как на суррогатные конечные точки (снижение АД, регрессия гипертрофии ЛЖ, динамика протеинурии и т.д.), так и на «жесткие» исходы (общая смертность, смертность от сердечно–сосудистых заболеваний, частота развития сердечно–сосудистых событий [нарушения мозгового кровообращения, инфаркты миокарда, коронарная реваскуляризация]). В некоторых наиболее ранних исследованиях антагонисты кальция сравнивались с плацебо, однако подавляющее большинство публикаций посвящены сопоставлению дигидропиридиновых БКК с препаратами других групп. При этом предметом изучения являлось не только сравнение антагонистов кальция с иными гипотензивными средствами, но и эффект их совместного использования в терапии артериальной гипертонии.

 

 

 

 

 

1.3. Цели и задачи

1. Необходимо изучить, какие лекарственные средства относятся к производным дигидропиридина.

2. Изучить фармакологию препаратов.

 3. Изучить физические и химические свойства, методы анализа.

3. Узнать современные производные  лекарственных веществ и их  механизм действия.

 

 

2.1. Принадлежность к фармацевтической группе

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) — гетерогенная группа ЛС, имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в т.ч. по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянии на ЧСС и др.

Ионы кальция играют важную роль в регуляции различных процессов жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАМФ, фосфорилирование белков и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток. В повышенной концентрации (в т.ч. при ишемии, гипоксии и других патологических состояниях) они могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, увеличивать потребность тканей в кислороде и вызывать различные деструктивные изменения. Трансмембранный перенос ионов кальция осуществляется через специальные, т.н. кальциевые каналы. Каналы для ионов Са2+ достаточно разнообразны и сложны. Они расположены в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах и др.

Кальциевые каналы — это трансмембранные белки сложного строения, состоящие из нескольких субъединиц. Через эти каналы поступают также ионы натрия, бария и водорода. Различают потенциал-зависимые и рецептор-зависимые кальциевые каналы. Через потенциал-зависимые каналы ионы Са2+ проходят сквозь мембрану, как только ее потенциал снижается ниже определенного критического уровня. Во втором случае поток ионов кальция через мембраны регулируется специфическими агонистами (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др.) при их взаимодействии с рецепторами клетки.

В настоящее время выделяют несколько типов кальциевых каналов (L, T, N, P, Q, R), обладающих разными свойствами (в т.ч. проводимость, длительность открытия) и имеющих разную тканевую локализацию.

Каналы L-типа (long-lаsting large-capacitance, от англ. long-lаsting — долгоживущий, large — большой; имеется в виду проводимость канала) медленно активируются при деполяризации клеточной мембраны и обусловливают медленный вход ионов Са2+ в клетку и формирование медленного кальциевого потенциала, например в кардиомиоцитах. Каналы L-типа локализованы в кардиомиоцитах, в клетках проводящей системы сердца (синоаурикулярном и AV узлах), гладкомышечных клетках артериальных сосудов, бронхов, матки, мочеточников, желчного пузыря, ЖКТ, в клетках скелетных мышц, тромбоцитах.

Медленные кальциевые каналы образованы крупной α1-субъединицей, формирующей собственно канал, а также более мелкими дополнительными субъединицами — α2, β, γ, δ. Альфа1-субъединица (молекулярная масса 200–250 тыс.) соединена с комплексом субъединиц α2β (молекулярная масса около 140 тыс.) и внутриклеточной β-субъединицей (молекулярная масса 55–72 тыс.). Каждая α1-субъединица состоит из 4-х гомологичных доменов (I, II, III, IV), а каждый домен — из 6 трансмембранных сегментов (S1–S6). Комплекс субъединиц α2β, и β-субъединица могут влиять на свойства α1-субъединицы.

Каналы T-типа — транзиторные (от англ. transient — скоротечный, кратковременный; имеется в виду время открытия канала), быстро инактивируются. Каналы Т-типа называют низкопороговыми, т.к. они открываются при разности потенциалов 40 мВ, тогда как каналы L-типа относят к высокопороговым — они открываются при 20 мВ. Каналы Т-типа играют важную роль в генерации сердечных сокращений; кроме того, они принимают участие в регуляции проводимости в предсердно-желудочковом узле. Кальциевые каналы Т-типа обнаружены в сердце, нейронах, а также в таламусе, различных секреторных клетках и др. Каналы N-типа (от англ. neuronal — имеется в виду преимущественное распределение каналов) обнаружены в нейронах. N-каналы активируются при переходе от очень отрицательных значений мембранного потенциала к сильной деполяризации и регулируют секрецию нейромедиаторов. Ток ионов Са2+ через них в пресинаптических окончаниях ингибируется норадреналином через α-рецепторы. Каналы P-типа, выявленные первоначально в клетках Пуркинье мозжечка (отсюда и происходит их название), обнаружены в гранулярных клетках и в гигантских аксонах кальмара. Каналы N-, P-, Q- и недавно описанного R-типов, видимо, регулируют секрецию нейромедиаторов.

В клетках сердечно-сосудистой системы расположены преимущественно медленные кальциевые каналы L-типа, а также T- и R-типов, причем в гладкомышечных клетках сосудов содержатся каналы трех типов (L, T, R), в клетках миокарда — в основном L-типа, а в клетках синусного узла и нейрогормональных клетках — каналы Т-типа.

Классификация антагонистов кальция

Существует много классификаций БКК — в зависимости от химического строения, тканевой специфичности, продолжительности действия и др.

Наиболее широко используется классификация, отражающая химическую гетерогенность антагонистов кальция.

Исходя из химической структуры обычно антагонисты кальция L-типа подразделяют на следующие группы:

- фенилалкиламины (верапамил, галлопамил  и др.);

- 1,4-дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, лерканидипин и др.);

- бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем  и др.);

- дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин);

- диариламинопропиламины (бепридил).

С практической точки зрения в зависимости от влияния на тонус симпатической нервной системы и ЧСС, антагонисты кальция делят на две подгруппы — рефлекторно увеличивающие (производные дигидропиридина) и уменьшающие (верапамил и дилтиазем, по действию во многом сходны с бета-адреноблокаторами) ЧСС.

В отличие от дигидропиридинов (обладающих незначительным отрицательным инотропным эффектом) фенилалкиламины и бензотиазепины обладают отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием.

Согласно классификации, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), БКК делят на три поколения:

Первое поколение:

а) верапамил (Изоптин, Финоптин) — производные фенилалкиламина;

б) нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) — производные дигидропиридина;

в) дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) — производные бензотиазепина.

Второе поколение:

a) группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил;

б) группа нифедипина: исрадипин (Ломир), амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), нитрендипин (Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон);

в) группа дилтиазема: клентиазем.

По сравнению с БКК первого поколения, БКК второго поколения имеют бóльшую продолжительность действия, более высокую тканевую специфичность и меньше побочных эффектов.

У представителей БКК третьего поколения, которые в России не зарегистрированы (нафтопидил, эмопамил, лерканидипин), имеется ряд дополнительных свойств, например альфа-адренолитическая и симпатолитическая активность.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.2. Фармакологические свойства

БКК вводят парентерально, принимают перорально и сублингвально. Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Формы для парентерального введения существуют у верапамила, дилтиазема, нифедипина, нимодипина. Сублингвально применяют нифедипин (например при гипертоническом кризе; таблетку рекомендуют разжевать).

Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство БКК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность очень вариабельна. Исключение составляют амлодипин, исрадипин и фелодипин, которые медленно всасываются. Связывание с белками крови, преимущественно с альбумином, высокое (70–98%). Tmax составляет 1–2 ч для ЛС I поколения и 3–12 ч для БКК II–III поколения и зависит также от лекформы. При сублингвальном приеме Cmax достигается в течение 5–10 мин. В среднем T1/2 из крови для БКК I поколения — 3–7 ч, для БКК II поколения — 5–11 ч. БКК хорошо проникают в органы и ткани, объем распределения — 5–6 л/кг. БКК практически полностью биотрансформируются в печени, метаболиты обычно неактивны. Однако у некоторых антагонистов кальция имеются активные производные — норверапамил (T1/2 около 10 ч, обладает примерно 20% гипотензивной активности верапамила), дезацетилдиазем (25–50% коронарорасширяющей активности исходного соединения — дилтиазема). Выводятся преимущественно почками (80–90%), частично через печень. При многократном приеме внутрь биодоступность может увеличиваться, а выведение — замедляться (из-за насыщения печеночных ферментов). Такие же изменения фармакокинетических параметров отмечаются при циррозе печени. Элиминация замедляется также у пожилых пациентов. Длительность действия БКК I поколения — 4–6 ч, II поколения — в среднем 12 ч.

 

2.3. Физические свойства.

1)Нифедипин. Первый препарат этой группы – нифедипин – был создан в 1966 году . Первые результаты клинического применения нифедипина были опубликованы в 1972 году . 
Сфера использования производных дигидропиридина отнюдь не ограничивается заболеваниями сердца и сосудов. Так, нифедипин обладает клинически значимым токолитическим действием и применяется при 
преждевременных родах . Кроме того, нифедипин используется для облегчения отхождения конкрементов при уролитиазе , а также в качестве местной терапии при хронических трещинах заднего прохода. Короткодействующие антагонисты кальция (в первую очередь нифедипин) приводят к учащению ангинозных приступов у больных стенокардией напряжения, а также достоверно увеличивают частоту «жестких» сердечно–сосудистых исходов.

нифедипин 
Физические свойства:

Желтый кристаллический порошок, разлагается на свету. Т.пл.169-174С.