ОСНОВЫ КЛЕТОЧНОЙ ИММУНОЛОГИИ
1. Краткая
характеристика основных этапов развития
Т- и В-систем иммунитета
Развитие
Т- и В-систем иммунитета включает в
себя два основных этапа: доантигенный и постантигенный.
Доантигенный
этап формирования специфического
иммунитета состоит из комплекса событий,
обеспечивающих:
- онтогенетическую закладку систем Т-
и В-иммунитета
- формирование Т- и В-лимфоцитов из стволовых
кроветворных клеток предшественников
в кроветворных органах (В-лимфоциты образуются
в красном костном мозге, а Т-лимфоциты
– в корковом веществе тимуса). Образующиеся
в кроветворных органах Т- и В-лимфоциты,
хотя и являются уже специфичными, коммитированными
на определенный антиген, функционально
подготовленными клетками, способными
взаимодействовать с определенным антигеном,
однако, они еще не окончательно зрелые
(т.н. наивные лимфоциты),
не способные обезвреживать антиген
- формирование специфических клонов Т-
и В-лимфоцитов, каждый из которых взаимодействует
только с одной из великого множества
антигенных детерминант
- элиминация клонов лимфоцитов, коммитированных
на собственные антигены
- дифференцированное заселение лимфоцитами
периферических лимфоидных органов и
тканей.
Постантигенный
этап формирования специфического
иммунитета связан с прямым функционированием
Т- и В-систем, которое возникает после
контакта наивных лимфоцитов с определенными,
стерически соответствующими их антигенраспознающим
рецепторам антигенными детерминантами.
Этот этап включает следующие события:
- распознавание антигена функционально
незрелыми (наивными) Т- и В-лимфоцитами,
усиление миграции лимфоцитов, коммитированных
на данный антиген, в место его локализации
- ответную реакцию наивных лимфоцитов
на антиген, проявляющуюся в виде их пролиферации
и дифференцировке до зрелых эффекторных клеток (плазматических клеток, Т-киллеров,
Т-хелперов, Т-клеток воспаления)
- собственно эффекторную фазу иммунного
ответа, состоящую в нейтрализации и уничтожении
антигена, а также формировании Т- и В-клеток
памяти после первичного контакта с антигеном.
Таким
образом, доантигенный этап развития специфического
иммунитета обеспечивает формирование антигенспецифических
клонов окончательно незрелых Т- и В-лимфоцитов,
каждый из которых настроен на взаимодействие
с каким-то определенным антигеном (одновременно
происходит элиминация "запрещенных"
клонов, настроенных на собственные молекулы
организма, что лежит в основе развития
иммунологической толерантности к собственным
тканям). Постантигенный этап формирования
специфического иммунитета связан с работой сформированных
на доантигенном этапе клонов Т- и В-лимфоцитов
после их встречи с антигенами и служит
одним из проявлений иммунологической
реактивности.
2. Характеристика
механизмов клеточного специфического
иммунитета
(Т-системы
иммунитета)
Т-система
иммунитета включает:
- тимус (корковое его вещество, являющееся
местом дифференцировки потомков стволовой клетки, мигрирующих из красного костного
мозга и являющихся предшественниками
Т-лимфоцитов (т.н. пре-Т-клеток), до потенциально зрелых форм
(стадии наивных Т-лимфоцитов, проявляющих специфичность в отношении
определенного антигена, но при этом еще
не способных развить иммунный ответ)
- различные субпопуляции собственно зрелых Т-лимфоцитов
(Т-киллеров, Т-клеток воспаления, Т-хелперов,
Т-супрессоров (в настоящее время рассматриваются
не как самостоятельная субпопуляция,
а как разновидность Т-киллеров, в некоторых
случаях приобретающих способность подавлять
иммунные реакции), Т-клеток памяти). Распределение
Т-лимфоцитов в периферических органах
иммунной системы различно. Так, в лимфатических
узлах более 70% клеток представлено Т-лимфоцитами,
среди которых 30% составляют Т-киллеры,
а 40% – Т-хелперы. В органах, несущих основную
нагрузку по продукции антител, – селезенке,
лимфоидных фолликулах – Т-лимфоциты
составляют не более 30% от общего количества
лимфоцитов. Заселение периферических
лимфоидных органов Т-лимфоцитами контролируется
целым набором адгезивных молекул, представленных
как на поверхности Т-лимфоцитов, так и
на поверхности эндотелия сосудов и клеток
тех органов, которые заселяются лимфоцитами. Основными адгезивными молекулами являются селектины, интегрины, муциноподобные молекулы, адгезины суперсемейства иммунноглобулинов и ряд других. Причем процесс перехода
Т-лимфоцитов из крови в паренхиму лимфоидных
органов включает несколько этапов, предполагающих
взаимодействие Т-лимфоцита с эндотелием
венул и последующее проникновение Т-лимфоцита
через эндотелий в паренхиму органа
- группу цитокинов, продуцируемых преимущественно зрелыми Т-лимфоцитами
(хотя некоторые цитокины могут продуцироваться
и наивными Т-лимфоцитами). При этом Т-лимфоциты
продуцируют около 20 цитокинов из примерно
30, вырабатываемых лимфоцитами.
Краткая функциональная характеристика
наиболее изученных цитокинов
Цитокины
представляют собой группу эндогенных регуляторов белковой природы,
продуцируемых определенными клетками и имеющих
отношение к
- регуляции иммунного ответа,
- осуществлению взаимодействия между различными иммуннокомпетентными клетками при реализации иммунного ответа,
- уничтожению некоторых антигенных субстанций (в частности,
опухолевых клеток)
- регуляции кроветворения,
- течению воспалительного процесса.
В настоящее время обнаружено и
в определенной степени изучено
около 40 цитокинов, продуцируемых определенными
клетками организма:
- различными разновидностями лейкоцитов,
- тучными клетками,
- фибробластами,
- эндотелием сосудов,
- ретикулоэпителиоцитами тимуса,
- ретикулярными клетками красного костного
мозга и рядом других.
Цитокины принимают участие в регуляции иммунного
ответа на всех этапах его развития:
- пролиферация и дифференцировка предшественников
функционально активных иммунокомпетентных
клеток,
- переработка и презентация антигена
в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующих
клеток,
- пролиферация антигенчувствительных
лимфоцитов,
- дифференцировка В-клеток в плазматические,
- переключение синтеза иммуноглобулинов
с одного изотипа на другой,
- обеспечение созревания предшественников
Т-киллеров до зрелых эффекторов,
- индукция цитотоксичности у макрофагов.
- некоторые из цитокинов активно участвуют
в воспалительной реакции и острофазном
ответе, обеспечивая элиминацию опухолевых
клеток.
На
основании структурных особенностей и биологического действия все цитокины
делят на несколько самостоятельных групп:
- гемопоэтины
- интерфероны
- цитокины суперсемейства иммуноглобулинов
(характеризуются доменной организацией
подобно таковой цепей иммунноглобулинов)
- цитокины семейства факторов некроза
опухолей (ФНО)
- хемокины.
Иммуннорегуляторное
действие цитокинов начинает проявляться
преимущественно при антигенной или митогенной стимуляции и носит разнонаправленный
характер в зависимости от иммуннологической
ситуации и типов клеток, принимающих
участие в иммунных реакциях. Наиболее
изученными цитокинами являются следующие.
Интерлейкин-1. Синтезируется:
- фагоцитирующими (т.е. активными) макрофагами,
- микроглией,
- эндотелиальными клетками,
- отчасти Т- и В-лимфоцитами,
- фибробластами,
- естественными киллерами,
- кератиноцитами,
- нейтрофилами.
При
этом активация
продукции интерлейкина-1 в этих клетках стимулируется
различными индукторами, в качестве
которых могут выступать компоненты клеточной стенки бактерий
и цитокины,
появляющиеся в очаге воспаления. Биологические
эффекты интерлейкина-1 реализуются через
взаимодействие с рецепторами, представленными
на поверхности клеток-мишеней, в качестве которых
могут выступать:
- Т-хелперы,
- В-лимфоциты,
- макрофаги,
- естественные киллеры,
- нейтрофилы,
- фибробласты,
- базофилы и тучные клетки,
- эндотелий сосудов
- ряд других клеток (в том числе, клетки
печени, поджелудочной железы, мозга, мышечной
ткани, опухолевые клетки).
Одним
из наиболее существенных эффектов интерлейкина-1
является стимуляция пролиферации антигенчувствительных
Т-лимфоцитов, индуцируемая опосредованно путем стимуляции
синтеза интерлейкина-2 и интелейкина-4 Т-хелперами, а также рецепторов
к этим интерлейкинам в клетках-мишенях.
Кроме того, интерлейкин-1 оказывает опосредованное
стимулирующее влияние на антигензависимую
дифференцировку стимулированных антигеном
В-лимфоцитов путем усиления синтеза в них рецепторов к
интерлейкину-2. Наконец, интерлейкин-1
помимо участия в специфическом иммунном
реагировании, принимает участие и в реализации неспецифических
защитных механизмов (участвует в
формировании местной воспалительной
реакции и острофазного ответа при инфекционном
поражении, стимулирует фагоцитоз, хемотаксис,
цитотоксичность макрофагов, оказывает
хемотаксическое действие на нейтрофилы,
стимулирует частичное выделение содержимого
их гранул в межклеточные пространства,
индуцирует дегрануляцию тучных клеток
и базофилов, стимулирует продукцию гепатоцитами
компонента С3 системы комплемента и фактора
В). Влияние интерлейкина-1 на красный костный мозг заключается
в стимуляции пролиферации полипотентных
предшественников гемопоэза, а на эндотелиальные клетки сосудов –
в стимуляции их пролиферации, изменении
экспрессии поверхностных эндотелиальных
антигенов, усилении адгезии различных
лейкоцитов на поверхности эндотелия.
Интерлейкин-2. Вырабатывается:
- Т-хелперами,
- Т-клетками воспаления
- окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами
- кроме того, около 20% интерлейкина-2 продуцируется Т-киллерами.
Секреция
интерлейкина-2 стимулируется:
- антигенами, взаимодействующими с Т-лимфоцитами
- гормонами тимуса (в частности, тимозином)
- повышением внутриклеточной концентрации
кальция в Т-лимфоцитах, продуцирующих
интерлейкин-2.
Мишенями
регуляторного действия интерлейкина-2
являются следующие типы клеток, имеющие
специфические рецепторы к данному
цитокину:
- различные субпопуляции Т-лимфоцитов
- В-лимфоциты
- макрофаги
- естественные киллеры.
Основным
эффектом интерлейкина-2 на покоящиеся
и стимулированные антигеном
клетки является стимуляция их пролиферации, в связи с чем
его рассматривают как типичный ростовой
фактор клеток лимфо-миелоидного комплекса.
В частности, интерлейкин-2 стимулирует
рост Т-, В-клеток, естественных киллеров.
Интерлейкин-3
(мультипотентный колониестимулирующий
фактор).
Продуцируется:
- преимущественно Т-хелперами
- отчасти Т-киллерами
- ретикулоэпителиоцитами тимуса.
Служит ростовым фактором
для многих гемопоэтических клеток
на ранних
этапах их дифференцировки. В частности,
способствует образованию из ранних предшественников
всех гемопоэтических ростков дифференцировки:
- лимфоидного (стимулирует дифференцировку
предшественников лимфоцитов как до стадии
пре-Т-клеток, так и до стадии пре-В-клеток,
на которой они начинают экспрессию поверхностного
IgМ определенной специфичности),
- моноцитарного,
- гранулоцитарного,
- мегакариоцитарного,
- эритроидного.
Интерлейкин-4.
В отличие от других цитокинов проявляет видовую специфичность
(в частности, интерлейкин-4 человека оказывает
влияние только на клетки человека и обезьян).
Вырабатывается:
- окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами (Т-хелперами,
стимулированными митогеном и проходящими
антигензависимую дифференцировку)
- тучными клетками
- неидентифицированными клетками стромы костного мозга.
Мишенями
для интерлейкина-4 выступают:
- различные субпопуляции Т-клеток
- В-клетки
- макрофаги
- фибробласты
- нормальные киллеры
- тучные клетки
- костномозговые предшественники гемопоэза.