Клеточная иммунология

ОСНОВЫ КЛЕТОЧНОЙ ИММУНОЛОГИИ

 

1. Краткая характеристика основных этапов развития Т- и В-систем иммунитета

 

Развитие  Т- и В-систем иммунитета включает в  себя два основных этапа: доантигенный и постантигенный.

Доантигенный  этап формирования специфического иммунитета состоит из комплекса событий, обеспечивающих:

• онтогенетическую закладку систем Т- и В-иммунитета
• формирование Т- и В-лимфоцитов из стволовых кроветворных клеток предшественников в кроветворных органах (В-лимфоциты образуются в красном костном мозге, а Т-лимфоциты – в корковом веществе тимуса). Образующиеся в кроветворных органах Т- и В-лимфоциты, хотя и являются уже специфичными, коммитированными на определенный антиген, функционально подготовленными клетками, способными взаимодействовать с определенным антигеном, однако, они еще не окончательно зрелые (т.н. наивные лимфоциты), не способные обезвреживать антиген
• формирование специфических клонов Т- и В-лимфоцитов, каждый из которых взаимодействует только с одной из великого множества антигенных детерминант
• элиминация клонов лимфоцитов, коммитированных на собственные антигены
• дифференцированное заселение лимфоцитами периферических лимфоидных органов и тканей.

 

Постантигенный  этап формирования специфического иммунитета связан с прямым функционированием Т- и В-систем, которое возникает после контакта наивных лимфоцитов с определенными, стерически соответствующими их антигенраспознающим рецепторам антигенными детерминантами. Этот этап включает следующие события:

• распознавание антигена функционально незрелыми (наивными) Т- и В-лимфоцитами, усиление миграции лимфоцитов, коммитированных на данный антиген, в место его локализации
• ответную реакцию наивных лимфоцитов на антиген, проявляющуюся в виде их пролиферации и дифференцировке до зрелых эффекторных клеток (плазматических клеток, Т-киллеров, Т-хелперов, Т-клеток воспаления)
• собственно эффекторную фазу иммунного ответа, состоящую в нейтрализации и уничтожении антигена, а также формировании Т- и В-клеток памяти после первичного контакта с антигеном.

 

Таким образом, доантигенный этап развития специфического иммунитета обеспечивает формирование антигенспецифических клонов окончательно незрелых Т- и В-лимфоцитов, каждый из которых настроен на взаимодействие с каким-то определенным антигеном (одновременно происходит элиминация "запрещенных" клонов, настроенных на собственные молекулы организма, что лежит в основе развития иммунологической толерантности к собственным тканям). Постантигенный этап формирования специфического иммунитета связан с работой сформированных на доантигенном этапе клонов Т- и В-лимфоцитов после их встречи с антигенами и служит одним из проявлений иммунологической реактивности.

 

2. Характеристика механизмов клеточного специфического иммунитета

(Т-системы  иммунитета)

 

Т-система  иммунитета включает:

• тимус (корковое его вещество, являющееся местом дифференцировки потомков стволовой клетки, мигрирующих из красного костного мозга и являющихся предшественниками Т-лимфоцитов (т.н. пре-Т-клеток), до потенциально зрелых форм (стадии наивных Т-лимфоцитов, проявляющих специфичность в отношении определенного антигена, но при этом еще не способных развить иммунный ответ)
• различные субпопуляции собственно зрелых Т-лимфоцитов (Т-киллеров, Т-клеток воспаления, Т-хелперов, Т-супрессоров (в настоящее время рассматриваются не как самостоятельная субпопуляция, а как разновидность Т-киллеров, в некоторых случаях приобретающих способность подавлять иммунные реакции), Т-клеток памяти). Распределение Т-лимфоцитов в периферических органах иммунной системы различно. Так, в лимфатических узлах более 70% клеток представлено Т-лимфоцитами, среди которых 30% составляют Т-киллеры, а 40% – Т-хелперы. В органах, несущих основную нагрузку по продукции антител, – селезенке, лимфоидных фолликулах – Т-лимфоциты составляют не более 30% от общего количества лимфоцитов. Заселение периферических лимфоидных органов Т-лимфоцитами контролируется целым набором адгезивных молекул, представленных как на поверхности Т-лимфоцитов, так и на поверхности эндотелия сосудов и клеток тех органов, которые заселяются лимфоцитами. Основными адгезивными молекулами являются селектины, интегрины, муциноподобные молекулы, адгезины суперсемейства иммунноглобулинов и ряд других. Причем процесс перехода Т-лимфоцитов из крови в паренхиму лимфоидных органов включает несколько этапов, предполагающих взаимодействие Т-лимфоцита с эндотелием венул и последующее проникновение Т-лимфоцита через эндотелий в паренхиму органа
• группу цитокинов, продуцируемых преимущественно зрелыми Т-лимфоцитами (хотя некоторые цитокины могут продуцироваться и наивными Т-лимфоцитами). При этом Т-лимфоциты продуцируют около 20 цитокинов из примерно 30, вырабатываемых лимфоцитами.

 

Краткая функциональная характеристика наиболее изученных цитокинов

 

Цитокины представляют собой группу эндогенных регуляторов белковой природы, продуцируемых определенными клетками и имеющих отношение к

• регуляции иммунного ответа,
• осуществлению взаимодействия между различными иммуннокомпетентными клетками при реализации иммунного ответа,
• уничтожению некоторых антигенных субстанций (в частности, опухолевых клеток)
• регуляции кроветворения,
• течению воспалительного процесса.

 

В настоящее время обнаружено и  в определенной степени изучено  около 40 цитокинов, продуцируемых определенными клетками организма:

• различными разновидностями лейкоцитов,
• тучными клетками,
• фибробластами,
• эндотелием сосудов,
• ретикулоэпителиоцитами тимуса,
• ретикулярными клетками красного костного мозга и рядом других.

 

Цитокины принимают участие в регуляции иммунного ответа на всех этапах его развития:

• пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,
• переработка и презентация антигена в иммуногенной форме на поверхности антигенпрезентирующих клеток,
• пролиферация антигенчувствительных лимфоцитов,
• дифференцировка В-клеток в плазматические,
• переключение синтеза иммуноглобулинов с одного изотипа на другой,
• обеспечение созревания предшественников Т-киллеров до зрелых эффекторов,
• индукция цитотоксичности у макрофагов.
• некоторые из цитокинов активно участвуют в воспалительной реакции и острофазном ответе, обеспечивая элиминацию опухолевых клеток.

 

На  основании структурных особенностей и биологического действия все цитокины делят на несколько самостоятельных групп:

• гемопоэтины
• интерфероны
• цитокины суперсемейства иммуноглобулинов (характеризуются доменной организацией подобно таковой цепей иммунноглобулинов)
• цитокины семейства факторов некроза опухолей (ФНО)
• хемокины.

 

Иммуннорегуляторное действие цитокинов начинает проявляться  преимущественно при антигенной или митогенной стимуляции и носит разнонаправленный характер в зависимости от иммуннологической ситуации и типов клеток, принимающих участие в иммунных реакциях. Наиболее изученными цитокинами являются следующие.

 

Интерлейкин-1. Синтезируется:

• фагоцитирующими (т.е. активными) макрофагами,
• микроглией,
• эндотелиальными клетками,
• отчасти Т- и В-лимфоцитами,
• фибробластами,
• естественными киллерами,
• кератиноцитами,
• нейтрофилами.

 

При этом активация продукции интерлейкина-1 в этих клетках стимулируется различными индукторами, в качестве которых могут выступать компоненты клеточной стенки бактерий и цитокины, появляющиеся в очаге воспаления. Биологические эффекты интерлейкина-1 реализуются через взаимодействие с рецепторами, представленными на поверхности клеток-мишеней, в качестве которых могут выступать:

• Т-хелперы,
• В-лимфоциты,
• макрофаги,
• естественные киллеры,
• нейтрофилы,
• фибробласты,
• базофилы и тучные клетки,
• эндотелий сосудов
• ряд других клеток (в том числе, клетки печени, поджелудочной железы, мозга, мышечной ткани, опухолевые клетки).

 

Одним из наиболее существенных эффектов интерлейкина-1 является стимуляция пролиферации антигенчувствительных Т-лимфоцитов, индуцируемая опосредованно путем стимуляции синтеза интерлейкина-2 и интелейкина-4 Т-хелперами, а также рецепторов к этим интерлейкинам в клетках-мишенях. Кроме того, интерлейкин-1 оказывает опосредованное стимулирующее влияние на антигензависимую дифференцировку стимулированных антигеном В-лимфоцитов путем усиления синтеза в них рецепторов к интерлейкину-2. Наконец, интерлейкин-1 помимо участия в специфическом иммунном реагировании, принимает участие и в реализации неспецифических защитных механизмов (участвует в формировании местной воспалительной реакции и острофазного ответа при инфекционном поражении, стимулирует фагоцитоз, хемотаксис, цитотоксичность макрофагов, оказывает хемотаксическое действие на нейтрофилы, стимулирует частичное выделение содержимого их гранул в межклеточные пространства, индуцирует дегрануляцию тучных клеток и базофилов, стимулирует продукцию гепатоцитами компонента С3 системы комплемента и фактора В). Влияние интерлейкина-1 на красный костный мозг заключается в стимуляции пролиферации полипотентных предшественников гемопоэза, а на эндотелиальные клетки сосудов – в стимуляции их пролиферации, изменении экспрессии поверхностных эндотелиальных антигенов, усилении адгезии различных лейкоцитов на поверхности эндотелия.

 

Интерлейкин-2. Вырабатывается:

• Т-хелперами,
• Т-клетками воспаления
• окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами
• кроме того, около 20% интерлейкина-2 продуцируется Т-киллерами.

Секреция  интерлейкина-2 стимулируется:

• антигенами, взаимодействующими с Т-лимфоцитами
• гормонами тимуса (в частности, тимозином)
• повышением внутриклеточной концентрации кальция в Т-лимфоцитах, продуцирующих интерлейкин-2.

 

Мишенями  регуляторного действия интерлейкина-2 являются следующие типы клеток, имеющие  специфические рецепторы к данному  цитокину:

• различные субпопуляции Т-лимфоцитов
• В-лимфоциты
• макрофаги
• естественные киллеры.

 

Основным  эффектом интерлейкина-2 на покоящиеся и стимулированные антигеном  клетки является стимуляция их пролиферации, в связи с чем его рассматривают как типичный ростовой фактор клеток лимфо-миелоидного комплекса. В частности, интерлейкин-2 стимулирует рост Т-, В-клеток, естественных киллеров.

 

Интерлейкин-3 (мультипотентный колониестимулирующий фактор). Продуцируется:

• преимущественно Т-хелперами
• отчасти Т-киллерами
• ретикулоэпителиоцитами тимуса.

 

Служит ростовым фактором для многих гемопоэтических клеток на ранних этапах их дифференцировки. В частности, способствует образованию из ранних предшественников всех гемопоэтических ростков дифференцировки:

• лимфоидного (стимулирует дифференцировку предшественников лимфоцитов как до стадии пре-Т-клеток, так и до стадии пре-В-клеток, на которой они начинают экспрессию поверхностного IgМ определенной специфичности),
• моноцитарного,
• гранулоцитарного,
• мегакариоцитарного,
• эритроидного.

 

Интерлейкин-4. В отличие от других цитокинов проявляет видовую специфичность (в частности, интерлейкин-4 человека оказывает влияние только на клетки человека и обезьян). Вырабатывается:

• окончательно незрелыми CD4-Т-лимфоцитами (Т-хелперами, стимулированными митогеном и проходящими антигензависимую дифференцировку)
• тучными клетками
• неидентифицированными клетками стромы костного мозга.

 

Мишенями для интерлейкина-4 выступают:

• различные субпопуляции Т-клеток
• В-клетки
• макрофаги
• фибробласты
• нормальные киллеры
• тучные клетки
• костномозговые предшественники гемопоэза.