Способы получения и хариктеристики медицинского желатина

Капсулы представляют собой оболочки-вместилища для порошкообразных, гранулированных, пастообразных, микрокапсулированных или жидких лекарственных веществ. Если капсулы предназначены для  приема внутрь, то эта лекарственная  форма всегда является дозированной.

Выпускаемые в настоящее время  желатиновые капсулы подразделяются на следующие типы:

1.  Мягкие (эластичные) желатиновые капсулы - capsulae gelatinosae molles s. elasticae.

2.  Твердые  желатиновые  капсулы - capsulae  durae.

3.  Твердые желатиновые капсулы с крышечками - capsulae  operculatae.

4.  Желатиновые ректальные капсулы (ЖРК) - recto-cap-sulae.

1.2 Мягкие желатиновые капсулы

Мягкие капсулы предназначены  для дозирования жидких и пастообразных  лекарственных веществ. В зависимости  от технологического процесса возможно приготовление шовных и бесшовных  мягких желатиновых капсул.

Мягкие желатиновые капсулы  также могут различаться по вместимости, хотя четкой стандартизации, в отличие  от твердых капсул, не существует. Шовные мягкие капсулы могут вмещать  до 7,5 мл. Емкость валков автомата, с  помощью которых капсулы формуются, наполняются и запаиваются, измеряется в единицах, именуемых minim. При этом 1 minim равен в среднем 0,062 мл, а наиболее применяемые размеры ячеек валков составляют от 2 до 80 minim. Более вместительные  капсулы (до 120 minim) нашли применение в парфюмерной промышленности.

В отличие от мягких бесшовных капсул, имеющих строго сферическую форму, шовные капсулы могут отличаться по форме и бывают сферическими (round), продолговатыми (oblong), овальными (oval), в  виде ректальных суппозиториев (suppositories) и тубатин (tubes) (рис.1). При необходимости  можно изготавливать мягкие шовные капсулы и других форм.

1.3 Достоинства и недостатки  желатиновых капсул, как лекарственной  формы

Высокая популярность желатиновых  капсул, как лекарственной формы  у производителей, потребителей и  врачей объясняется целым рядом  преимуществ и положительных  характеристик, в частности:

1. Точность дозирования. Современное  оборудование обеспечивает высокую  точность заполнения капсул наполнителем (с допуском, не превышающим ±  3%) и минимальные потери.

2. Высокая производительность. В  зависимости от используемого  оборудования, методов наполнения, характеристик наполнителя и  его дозировки современные автоматы  позволяют получать до 120 тысяч  капсул в час.

3. Высокая биодоступность. Исследования, проводившиеся целым рядом ученых (Эккерт, Линдвальд и др.) показали, что капсулы зачастую быстрее  распадаются, чем таблетки или  драже, а их жидкое или неспрессованное  твердое содержимое быстрее и  легче абсорбируется в организме  человека.

4. Расширение показаний к применению. В некоторых случаях капсулы,  как лекарственная форма препаратов, помогают выявить новые виды  фармакологической активности, которые  не проявлялись при одинаковых  дозах в других лекарственных  формах. Например, группой ученых  научной лаборатории итальянской  фирмы «Pharmagel» было установлено,  что таблетки темазепама в  дозе 20 мг проявляли транквилизирующие  свойства, в то время, как эта  же доза в капсулах дает  гипнотический эффект и позволяет  использовать его в качестве  снотворного.

5. Высокая стабильность. Оболочка  капсул обеспечивает достаточно  высокую герметичность и изоляцию  лабильных компонентов содержимого  от различных неблагоприятных  факторов внешней среды (кислород  воздуха, прямой солнечный свет, влажность), благодаря чему зачастую  можно избежать необходимости  применения антиоксидантов или  стабилизаторов, либо снизить их  количества.

6. Корригирующая способность. Оболочка  капсул также помогает скрыть  неприятный вкус, которым обладают  многие лекарственные вещества. Эта особенно важно в педиатрии,  так как применение такой популярной  в этой области медицины лекарственной  формы, как сиропы, не всегда  рационально (например, из-за неточности  дозирования, недостаточной стабильности  некоторых лекарственных веществ).

7. Сведение к минимуму возможности  производственных ошибок. Возможность  применения различных окрашиваний,  а также нанесения маркировки  позволяет снизить опасность  ошибок и замены препаратов  в процессе производства.

8. Высокая эстетичность. Также достигается  благодаря применению различных  красителей при получении оболочек  капсул. В этой связи примечательно  наблюдение, сделанное доктором  Максом Люшером из Швейцарии,  длительное время занимавшимся  анализом значения цвета для  лекарственных средств. Он утверждает, что хотя цвет и не является  объективным фактором выбора  медикаментов, он, тем не менее,  является важным психологическим  фактором выбора того или иного  препарата. Сегодня ведущими фармацевтическими  фирмами применяется до 1000 различных  цветов и оттенков для окрашивания  оболочек капсул.

9. Возможность задавать лекарственным  средствам определенные свойства. Наиболее наглядно это можно  продемонстрировать на примере  создания так называемых кишечнорастворимых  капсул (устойчивых к действию  желудочного сока, но легко разрушающихся  в среде тонкого кишечника), а  также капсул с пролонгированным  высвобождением лекарственного  средства, что может достигаться  различными технологическими приемами.

10. Щадящие технологические режимы. Технологические приемы инкапсулирования  позволяют избежать нежелательных  для многих лабильных веществ  воздействий влаги, например, при  влажном гранулировании, давлении, например, при прессовании таблеток.[8]

Недостатком желатиновых капсул является их высокая чувствительность к влаге. Это требует соблюдения определенных условий их хранения. Другой недостаток желатиновых капсул - прекрасная среда  для размножения микроорганизмов - предотвращается добавлением в  массу консервантов: нипагина (0,4%) нипазола (0,4%), сорбиновой кислоты (0,1 - 0,2%) и др.

2. Технология производства лекарственных препаратов в мягких желатиновых капсулах

желатиновый капсула медицинский лекарственный

Изготовление мягких желатиновых  капсул осуществляется тремя способами: погружением, прессованием и капельным способом.

2.1 Способ погружения

Состоит из следующих операций:

- приготовление желатинового раствора;

- изготовление оболочек капсул;

- наполнение капсул;

- запайка капсул;

- контроль капсул;

- сушка капсул;

- шлифовка капсул;

- промывка капсул;

- регенерация отбракованных капсул.

Приготовление желатинового раствора (массы).

Для его приготовления используют желатин, глицерин и воду. Для мягких капсул расходуют 20 - 25% глицерина. Кроме  этого, берут пластификаторы: сорбит, полиэтиленсорбит с оксиэтиленом; красители: титана двуоксид (белый), аморант кислый, эритрозин (красный), тартразин (желтый), индиготин (синий). Для антимикробной  устойчивости оболочек в состав раствора вводят консерванты: нипагин и нипазол, кислоту бензойную, натрия бензоат.

Желатиновую массу готовят в  эмалированном реакторе с паровой  рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25 - 30 об/мин). Во избежание инфицирования  оборудование и производственные помещения  подвергают дезинфекции 2 раза в месяц, аппараты - острым паром.

Существуют 2 метода получения желатиновой  массы: а) с набуханием желатина; б) без  набухания желатина.

а) Желатин в реакторе заливают водой (температура 15 - 18 С) на 1,5 - 2 часа, затем расплавляют его при t=45 - 75 C при перемешивании в течение 1 часа добавляют консерванты и  др. вспомогательные вещества, продолжая  перемешивание еще 30 мин.

Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5 - 2 часа с подключением вакуума  для удаления из массы пузырьков  воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при t = 60 С для стабилизации 2,5 - 3 часа. Эта технология используется для получения капсул методом прессования с высокой концентрацией желатина.

б) в воде, нагретой в реакторе до 70 -75?С, растворяют консерванты и  пластификаторы и загружают желатин  при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5 - 3 часа при t = 45 - 50 С.

 

 

Изготовление оболочек капсул способом погружения.

Желатиновые оболочки изготовляются  с помощью макальных рамок - форм. Формы представляют собой дюралюминиевые колышки овальной формы (высотой 21 мм, диаметром 10 мм ), укрепленные на рамке  в количестве 28 штук на расстоянии 50 мм друг от друга. Перед маканием рамку  с формами помещают в холодильник  и выдерживают 5 - 6 минут при температуре 3 - 8?C. Охлажденную рамку, предварительно смазанную тонким слоем персикового  масла, плавно опускают в макальную  ванну, заполненную нагретой массой, затем плавно вынимают, дают стечь  избытку массы и, перевернув колышками  вверх, вновь ставят в холодильник  для желатинизации на 10 - 15 минут (при этом рамки двигаются по транспортеру). От температуры макания, охлаждения и желатинизации зависят толщина  и масса оболочки. Масса оболочки должна быть в пределах 0,85 - 0,9 г .

Охлажденную рамку вынимают из холодильника, снимают вручную оболочки и устанавливают  их на алюминиевую доску, имеющую 12 гнезд. Готовые оболочки поступают  на заполнение, бракованные - подлежат регенерации.

Наполнение капсул.

Применяется электронный дозатор. Дозатор представляет собой поршневой  насос с регулятором объема рабочего цилиндра и электронным регулятором  паузы. Основной рабочий узел дозатора - медицинский шприц емкостью 20 см³, который снабжен системой клапанов (всасывающий и нагнетающий) и системой регулировки отсечки.

При всасывающем ходе поршне дозатора жидкость попадает в шприц. При обратном ходе она выталкивается в резиновую  трубку, которая заканчивается пипеткой, которую фасовщица вводит в пустые оболочки. После наполнения желатиновые  капсулы тотчас поступают на запайку.

Запайка капсул.

Эту операцию производят с помощью  электропаяльника. Нагретый до 55 - 65 С  паяльник вручную вращают по кругу  отверстия шейки капсулы, что  приводит к местному расплавлению желатиновой массы в момент соприкосновения с паяльником. Подплавленная масса герметически закрывает шейку капсулы.

 

 

Контроль капсул.

Проверяют качество запайки. Бракуют  капсулы, дающие течь (при легком сжатии пальцами).

 

 

Сушка капсул.

Сушку производят в шкафу с принудительной циркуляцией воздуха при t = 23 - 26 С  в течение 20 часов. Капсулы перемешивают при сушке.

Шлифовка капсул.

Делают с целью удаления масел  и др. загрязнений с поверхности  капсул. Для этого капсулы помещают в емкость, заливают трихлорэтиленом  или изопропиловым спиртом, выдерживая при постоянном перемешивании 5 - 10 минут. Затем капсулы выгружают в  сетку, дают стечь, пересыпаю на сетку  выстланную пергаментом, и сушат  в шкафу. Вторая сушка - для удаления растворителя - в течение 4 часов  воздухом при t = 23 - 26С. После этого  снова капсулы заливают трихлорэтиленом  или изопропиловым спиртом и 2 - 3 мин перемешивают. Затем капсулы  высыпают на решетки, выстланные чистым пергаментом и сушат при t = 20 - 22С воздухом в течение 1,5 часа для  доведения влажности оболочек до 8 - 10%. Высушенные капсулы фасуют в  баночки.

Регенерация отбракованных  капсул.

Дефектные капсулы разрезают и  отделяют оболочки от раствора препарата  с помощью центрифуги. Оболочки регенерируют и пускают в производство капсул отдельно.

2.2 Способ прессования

Заключается в получении желатиновой  ленты (фольги), из которой штампуют капсулы. Желатино - глицериновую массу  в виде желатиновой ленты, отвердевшую  и высушенную, помещают на нижнюю часть  матрицы, внутрь которой поступает  пар либо горячая вода. Лента слегка расплавляется и заполняет углубления матрицы, в которые заливается лекарственный  препарат (масла, масляные растворы, суспензии  и др.). Сверху накладывают вторую желатиновую ленту и накрывают  верхней матрицей. Обе матрицы  соединяют и помещают под пресс, где вырезают капсулы со швом по периметру.

Вместо горизонтального капсульного  пресса на Горьковском ХФЗ применяется  Лайнеровская автоматическая линия (Англия). Это два барабана, которые вращаются  и снабжены рядами винторезных матриц, на которые накладываются желатиновые  ленты.

2.3 Капельный способ

Маслорастворимый или неводный раствор из резервуара под давлением  поступает в дозирующее устройство, откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой  массой из резервуара в жихлерный  узел, где происходит формирование капсул. С помощью пульсатора капсулы  формируются и поступают в  охладитель, представляющий циркуляционную систему для формирования капсул. Затем, в сформированном виде капсулы  падают в ёмкость, заполненную охлажденным  до 5 - 10 С маслом оливковым или  соевым. Подача охлажденного масла  к пульсатору и охладителю происходит с помощью насосов. Капсулы выдерживают  в холодильной камере, затем отжимают от масла, сушат в сушильных шкафах, промывают изопропиловым или  этиловым спиртом. Капельный метод  основан на одновременном образовании  желатиновой оболочки и заполнении ее дозой лекарственного вещества. Метод характеризуются высокой  производительностью, точностью дозирования  лекарственного вещества, прочностью выпускаемых капсул, их хорошим внешним  видом. Недостаток метода - применим для  капсулирования только жидких маслорастворимых веществ - витаминов А,Д, Е,К, раствора нитроглицерина и др. На капсулах по этому методу отсутствует шов.

 
2.2 Изложение технологического процесса

1.1Подготовка помещения

Помещение для производства и контроля качества лекарственных средств  должны отвечать требованиям: должны использоваться строго по назначению, должны быть достаточно просторными и оборудованы таким  образом, чтобы предотвратить пропуск  даже одной стадии в процессе производства, должны иметь гладкие стены, пол, потолки, двери с минимальным  количеством выступающих частей, должны содержаться в безупречной  чистоте, подвергаясь обязательной ежедневной и генеральной уборке, а также периодическому ремонту, могут подвергаться УФ-облучению  для обеззараживания воздействием стационарных и переносных облучателей, должны иметь определенную освещенность, температурный режим, влажность  воздуха и вентиляцию.