Анализ развития технологического процесса производства мазей

Фитостерин получают из хвойной древесины. Основной компонент: β-стерин. По своему строению он близок к холестерину. Обладает и свойствами холестерина - 1 часть фитостерина способна удерживать до 12 частей воды. Это белая сметанообразная масса, легко наносимая на кожу, хорошо переносится и рекомендуется лицам с чувствительной кожей.

Эфиры целлюлозы. В качестве мазевых основ могут использоваться гели метил-целлюлозы (МЦ) и натрий-карбокси-метил-целлюлозы (Na-КМЦ). Гели МЦ используют в концентрации 4-6%. Соостав: МЦ (6), глицерин (20), вода (74). Глицерин добавляют для предотвращения высыхания. Гели МЦ образуют на коже пленки и используются для приготовления защитных мазей, а также их применяют в технологии мазей с цинка оксидом, ихтиолом, салициловой кислотой и проч. Гели Na-КМЦ применяют в концентрации 4-6%. Состав: Na-КМЦ (6), глицерин (10), вода (84). Величина рН = 6,5-8,0, в связи с чем может изменяться и кислая реакция среды эпидермиса.

Достоинства: отсутствие раздражающего  и сенсибилизирующего действия, безвредность; возможность использования доя получения сухих мазей-концентратов; обладают мягкой осмотической активностью и используются в мазях для лечения ран.

Недостатки: несовместимы со многими лекарственными веществами (резорцин, танин, йод, соли тяжелых  металлов и др.)

Полиэтиленоксиды (ПЭО) - это продукт полимеризации окиси этилена в присутствии щелочи. Различают летучие (ПЭО-400) и твердые (ПЭО-1500; ПЭО-4000). Консистенция зависит от степени полимеризации. В качестве основ для мазей используют сплавы ПЭО-400 и ПЭО-1500. Оптимальными реологическими свойствами обладает сплав в соотношении 8: 12.

Достоинства: индифферентность, устойчивость к действию тепла и  света, не нарушают физиологические  функции кожи, легко высвобождают ЛВ и обеспечивают их высокую биодоступность.

Недостаток: обезвоживание  слизистых оболочек. Обладают высокой  осмотической активностью. Наиболее значимы по сравнению со свеми имеющимися полимерами. Используются в мазях для лечения гнойных ран (Левомеколь, Левосин и др.)(17)

Редкосшитые акриловые полимеры (РАП) являются сополимерами акриловой кислоты с полиалкил-полиэфирами многоатомных спиртов. За рубежом они называются карбополы или карбомеры. В России выпускаются под маркой "Ареспол" или "мАРС-06". Образуют вязкие прозрачные однородные гели с максимальной величиной вязкости в интервале рН=5-9. Легко высвобождают лекарственные вещества, обеспечивают их высокую биодоступность. Всасываются через кожу и обеспечивают пролонгированный эффект.

Бентониты (Bentonitum) - природные неорганические полимеры. Относятся к глинистым материалам. Способны образовывать на коже пленку, которая быстро высыхает. Используются в защитных мазях. Имеют сложный состав - это алюмо-гидро-силикаты, содержат ионы К , Na , Mg , Ca   которые способны участвовать в ионообменных реакциях, что позволяет получить системы с заданными свойствами. Бентониты (особенно их натриевые соли) обладают большой набухающей способностью. Получены также полусинтетические 3-этанол-аминовые бентониты.

Достоинства: их большая  индифферентность, стабильность, способность  поглощать эксудат. Легко высвобождают лекарственное вещество, обеспечивают его всасывание и также могут использоваться для получения сухих мазей-концентратов.

Недостатки: высыхают. Для  предотвращения этого вводят до 10% глицерина. Так, известна основа состава: бентонит (13-20%), глицерин (10%), вода (70-77%).

Гели поливинилпиролидона (ПВП) - бесцветный аморфный гигроскопичный порошок, растворимый в воде, глицерине, ПЭО. Водные растворы ПВП изменяют цвет при хранении и подвергаются микробной контаминации. Хорошо смешиваются с ланолином, простыми и сложными эфирами, касторовым маслом, производными целлюлозы и силиконовыми жидкостями. В концентрации до 20% используется для приготовления основ.

Гели поливинилового спирта (ПВС) - порошок белого или желтоватого  цвета, не растворимый в этиловом спирте. В воде и глицерине растворим  при нагревании. Водные растворы характеризуются  высокой вязкостью. Для получения  мазей используют 15% гель [11].

Дифильные мазевые основы.

Дифильные мазевые основы - мазевые основы, предназначенные для изготовления лекарственных форм, сочетающих в себе свойства гидрофильных и гидрофобных основ.

Это искусственно созданные  системы, обладающие одновременно гидрофильными  и гидрофобными свойствами. Обязательным компонентом является эмульгатор (ПАВ), который обеспечивает высвобождение  и всасывание лекарственных веществ. Дифильные основы способны инкорпорировать как жиро - так и водорастворимые вещества. Обладают мягкой консистенцией и легко распределяются по поверхности кожи и слизистых оболочек. Делятся на 2 группы - абсорбционные и эмульсионные. [1].

При добавлении к абсорбционной  основе воды, образуются эмульсионные основы. В зависимости от природы  основы, физико-химических свойств  ПАВ и величины гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ), эмульсионные основы делят на две группы:

1) Эмульсионные основы I рода, типа м/в. Образуются при определённых соотношениях гидрофильных компонентов с ПАВ (ГЛБ=13÷15) и водой. Например, основы, содержащие эмульгаторы твин-80, эмульгатор № 1, мыла одновалентных металлов.

2) Эмульсионные основы II рода типа в/м. Состоят из  гидрофобных веществ с ПАВ  (ГЛБ=3÷6) и воды. Например: основа  Кутумовой: вазелин (6) + эмульгатор Т-2 (1) + вода (3), сплав вазелина с ланолином водным, эмульсионная основа с пентолом: вазелин (38) + Pentholi (2) + вода (60) [11].

 

1.3 Характеристика  технологии производства продукции.

Производство мазей на фармацевтических предприятиях осуществляется в соответствии с техническими регламентами, разработанными на основе научных исследований, и сосредоточено в специальных  цехах, оснащенных необходимым оборудованием. Технологический процесс находится  под строгим контролем, так как  любое отклонение от регламента может  привести к снижению к снижению качества выпускаемой продукции.(15)

Технологическая схема производства мазей состоит из следующих стадий:

1. подготовка производства;
2. подготовка основы для мазей и лекарственных веществ;
3. введение лекарственных веществ в основу;
4. гомогенизация;
5. стандартизация;
6. фасовка и упаковка.

На каждой стадии производства осуществляется контроль качества продукции [4].

          Схема 1.3. 1. Процесс производства мазей.

          1.Подготовка лекарственных препаратов и мазевой основы.

 Подготовка лекарственных  препаратов заключается в их  измельчении на одной из машин,  просеивании через сито (с заданным  размером частиц), перемешивании.  Если нужно, препарат растворяют  в основе или в воде. Подготовка  основы включает в себя процессы  растворения или сплавления ее  компонентов с последующим фильтрованием  для удаления механических примесей. Плавящиеся основы и их компоненты (вазелин, ланолин, воск, эмульгатор  Т2, эмульгатор № 1, сорбитанолеат, эмульсионные воски и др.) расплавляют в электрокотлах марок ЭК-40, ЭК-60, ЭК-125 и ЭК-250 или в котлах с паровыми рубашками марок ПК-125 и ПК-250. Они могут быть цилиндрические или сферические, иметь сливные краны и устройства для опрокидывания.

Для расплавления основ и  их компонентов используют паровые  змеевики, паровые иглы.

При изготовлении мазей на эмульсионной основе иногда вначале  готовят основу, а затем мазь. При изготовлении эмульсионной основы ПАВ вводят в ту фазу, в которой  оно больше растворимо. Эмульгирование проводят в реакторах с мешалками, в смесителях и т. п. Масляную основу предварительно расплавляют в паровом  котле или другим способом.

         2.Введение лекарственных веществ в основу в зависимости от их физико-химических свойств [5].

мазь аппаратура упаковка стандартизация

 

 

Схема 1.3.  2. Введение лекарственных веществ в мазевую основу

 

 

Измельченные твердые  препараты или их водные растворы добавляют к основе при постоянном перемешивании.

На рис. 1.3. 1. изображена схема реактора, смешивающего густые продукты с вязкостью до 200 Н-с/см². Реактор имеет корпус (1) ' полусферическим дном. Корпус реактора закрывается выпуклой крышкой (2), в которой смонтированы загрузочная воронка, смотровое окно, клапаны, патрубки и штуцера для введения различных веществ. Крышка корпуса реактора поднимается и опускается с помощью траверсы (9) и гидравлических опор (10). Внутри корпуса реактора помещена мешалка якорного типа (3) с лопатками по профилю корпуса, охватывающими всю полезную поверхность. Мешалка (4) с лопастями вращается в сторону, противоположную вращению якорной мешалки. Мешалки 3 и 4 вращаются соосными валами (6) с помощью гидродвигателей (7). В корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка (5), вращаемая с помощью электродвигателя (8). Наличие трех мешалок обеспечивает хорошее перемешивание и перетирание компонентов мази. Аппарат разгружается через шаровой клапан (11), корпус реактора имеет рубашку (12), к которой подводится горячая вода с температурой до 95°С или холодная вода с температурой до 12°С. Реактор управляется со специального пульта.(16)

Рис. 1.3. 1. Реактор – смеситель

Смешивание лекарственных  веществ с основой может осуществляться также в котлах с паровыми рубашками  или злектрообогревом, со съемными переносными мешалками (типа якорной, пропеллерной, планетарной, рамной), способными перемешивать мазь, снимая ее со стенок и дна емкости.

Для приготовления мазей  может быть использован универсальный  смеситель "Юнитрон" фирмы "А. Джонсон и К" (Лондон). На рис.1.3. 2. показана основная схема смесителя "Юнитрон". Своеобразной формы неподвижный резервуар (1) закрывается вакуумплотной крышкой (2) с гидравлическим управлением. В крышке имеются впускные каналы, система для мойки резервуара без его вскрытия. В центре резервуара вмонтирован вал (3), приводящий в движение сменную смесительную насадку (4) и вращающийся скребок (5). В резервуаре имеется нижнее выпускное отверстие (6) и отверстие (7) для подключения гомогенизатора или другого вставного оборудования. Смешивание компонентов в резервуаре можно производить при различных температурах (от +110°C до температуры ниже окружающей среды), в среде инертного газа, с постоянным измерением температуры смеси, содержания в ней влаги, определением массы и других свойств. Управление всеми операциями выполняется с отдельного пульта, на котором могут быть установлены записывающие устройства.(3)

Рис.1.3. 2. Схема смесителя "Юнитрон".

3.Гомогенизация мазей.

Для гомогенизации мазей  в основном используют машины валковые и с жерновами.

Валковые мазетерки могут иметь два или три валка с гладкой поверхностью, вращающиеся навстречу друг другу с разной скоростью.

Существенно интенсифицировать  процессы, протекающие при приготовлении  таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспензионные и комбинированные  мази, можно путем применения РПА  — роторно-пульсационных аппаратов. Схема одной из разновидностей РПА  изображена на рис.1.3. 3. РПА состоит из ротора (1), статора (2), помещенных в корпусе (3). Ротор и статор выполнены в виде концентрически расположенных рядов зубьев. Величина зазора между рядами зубьев ротора и статора составляет 0,15—0,2 мм. Кроме того, рабочие поверхности ротора и статора делают рифлеными. Во внутренней зоне ротора устроены лопасти (4), обеспечивающие перемешивание и транспортировку обрабатываемой мази, поступающей в патрубок (5) и удаляемой после обработки через патрубок (6)

Рис. 1.3. 3. Схема роторно-пульсационного аппарата.

При приготовлении мазей  лекарственных препаратов, являющихся кристаллическими веществами с весьма прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид, некоторые  антибиотики и др.), применение РПА  не исключает предварительного тонкого  измельчения препаратов. Однако приготовление  мазей с помощью РПА во всех случаях приводит к значительной экономии времени, электроэнергии, снижению потерь компонентов по сравнению  с традиционными методами приготовления.

Процесс изготовления мазей  может быть периодическим и непрерывным. Периодический процесс может  быть одно-, двух-, трехступенчатым и  т. д., в зависимости от числа аппаратов, в которых последовательно проводят отдельные стадии процесса получения  мазей.(6)

4.Стандартизация  мазей

Завершающей стадией любого технологического процесса является контроль качества продукции. Контроль осуществляется практически на каждой стадии технологического процесса.

Для качественной идентификации  и определения количества лекарственного вещества, содержащегося в готовой  мази, используют методики, приведенные  в соответствующих статьях ГФ, ГОСТах, ТУ и др. Отклонения в массе  мазей, расфасованных в баночки  или тубы, проверяют путем взвешивания 10 доз.

Иногда в соответствии с технической документацией  требуется определить рН мазей. Методика определения рН мазей разработана  В. М. Грецким (1966). Навеску мази заливают дистиллированной водой (50 мл) при температуре 50—60°С и встряхивают в вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически определяют рН.

Однородность мазей до сих пор определяют органолептически по методике, разработанной Ю. А. Благовидовой и О. В. Красновой (1968) и включенной в ГФ Х. Для определения однородности 4 пробы мази по 0,02— 0,03 г помещают на два предметных стекла (по 2 пробы на каждом), покрывают вторым предметным стеклом и сжимают до получения пятен размером около 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом (на расстоянии 30 см от глаза) в одной из проб могут обнаруживаться видимые частицы. При обнаружении частиц в большом числе проб, определение повторяют на 8 пробах (4 стекла). При этом допускается наличие видимых частиц не более чем в двух пробах. Эта методика несовершенна и не дает конкретного представления о степени дисперсности лекарственных препаратов в мазях.(9)

         5.Фасовка и упаковка мазей.

Упаковку мазей можно  производить в емкости из различных  материалов, не допускающих адсорбции, диффузии содержимого, загрязнения  его материалом упаковки, обеспечивающих удобство применения, возможности этикетирования. Мази, содержащие воду, летучие вещества, должны упаковываться в емкости, предотвращающие их испарение. В условиях аптек небольшие количества мазей, приготовленных по рецептам, помещают в стеклянные или фарфоровые баночки емкостью от 10 до 100 мл. Наиболее удобными являются стеклянные баночки с навинчивающимися пластмассовыми крышками.

Баночки из стекла, обладая  рядом несомненных преимуществ (химическая и биологическая инертность по отношению  ко многим лекарственным препаратам, непроницаемость для них, возможность  сравнительно легкой герметизации и  пр.) имеют и недостатки: малая  механическая прочность, трудоемкость мойки, стерилизации и др.