Тромбоцитопеническая пурпура у детей

Cодержание

I.  Введение 

II. Тромбоцитопеническая  пурпура  

Патогенез 

Классификация, клиника 

 Диагностика,  дифференциальная диагностика 

Лечение 

Диспансеризация

Литература  

Список  сокращений 

ГБН — гемолитическая болезнь новорожденного

ГК  — глюкокортикоиды

ТП — тромбоцитопения

ТПП — тромбоцитопеническая пурпура

ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

ПТП — посттрансфузионная тромбоцитопения

СКВ — системная  красная волчанка

ЦИК — циркулирующие  иммунные комплексы

АВН — антигены системы групп крови

GP —  мембранные гликопротеины тромбоцитов

HPA — тромбоцит-специфические антигены

HLA — антигены  комплекса гистосовместимости

PF-4 — тромбоцитарный фактор 4

M-CSF — макрофагальный  колониестимулирующий фактор

CMV — вирус  цитомегалии

EBV — вирус  Эбштейна-Барр 

Введение

Среди причин повышенной кровоточивости в детском возрасте количественные (тромбоцитопении) и  качественные (тромбоцитопатии) дефекты тромбоцитов  занимают  одно  из  ведущих  мест. На их долю, по данным Т.Х. Ивановой (1975), приходится 87,5% больных, тогда как первичные нарушения коагуляционного гемостаза выявляются лишь у 12,4% детей, т.е. в 6,5 раза реже. Несмотря на относительно более редкую частоту тромбоцитопений, по сравнению с тромбоцитопатиями, они представляет собой серьезную гематологическую проблему по ряду причин. Во-первых, тромбоцитопении (ТП) чаще всего являются ведущим симптомом тяжелого иммунного заболевания  —тромбоцитопенической пурпуры (ТПП). Во-вторых, при ТПП высок риск профузных кровотечений  (носовых, почечных, из желудочно-кишечного тракта, маточных —  у девочек пубертатного возраста), представляющих угрозу для жизни больного. Внутричерепные  кровоизлияния могут стать причиной смерти (Е.К.Донюш, 1999). В-третьих, ТПП является единственным заболеванием, не имеющим четких патогномоничных клинико-лабораторных симптомов,  поэтому диагноз ТПП поставить очень сложно. До сих пор он ставится методом исключения целого ряда заболеваний и синдромов (системная красная волчанка, миелодиспластический синдром, лейкоз и др.), при которых такой симптом как ТП может оказаться их началом. Ошибки в диагностике и, следовательно, лечении могут привести к непредсказуемым последствиям, в том числе и  при оперативном  лечении.

Чтобы избежать диагностических ошибок необходимо дать четкие определения таким понятиям, как “тромбоцитопения” (ТП), “пурпура”, “тромбоцитопеническая пурпура” (ТПП) и “идиопатическая тромбоцитопеничес-кая пурпура” (ИТП). Тромбоцитопения — это всего лишь симптом группы заболеваний или синдромов, для которого характерно снижение количества тромбоцитов в крови менее 150 000 / мкл. Однако в клинической практике, нельзя ограничиваться простой констатацией ТП так же, как  считать окончательным диагнозом лихорадку или кашель. Поэтому при выявлении ТП необходимо установить ее причину. Причинами ТП могут быть: снижение продукции  тромбоцитов в костном мозге, повышенное их потребление и разрушение (секвестрация). Повышенное разрушение тромбоцитов является наиболее частой причиной ТП и может произойти под действием иммунных и неиммунных механизмов. Иммунные механизмы у детей преобладают и лежат в основе патогенеза такого  гематологического заболевания как первичная иммунная ТПП (Е.К.Донюш,1999; М.Willougbi, 1981).

Термин “пурпура” (от латинского — purpura — драгоценная античная краска темно-багрового цвета, которую добывали из пурпурной улитки и применяли для окраски тканей) означает появление кровоизлияний (геморрагий) на коже и слизистых оболочках. Кровоизлияния на коже могут быть мелкоточечными (петехии) и/или более крупными — пятнистыми (экхимозы). Пурпура появляется спонтанно лишь в том случае, когда количество тромбоцитов в крови снижается ниже 50 000/ мкл. То есть причиной геморрагического синдрома является тромбоцитопения. Следовательно, говорить о ТПП необходимо тогда, когда у больного имеет место геморрагический синдром на фоне снижения  количества тромбоцитов до критических цифр (50 000/ мкл).

Термин “идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура” (ИТП) использовался до выяснения иммунных механизмов тромбоцитолиза.  В связи с этим считаем в настоящее время использование  термина “ИТП”  не целесообразным.

Наиболее известное  заболевание в группе иммунных ТП —тромбоцитопеническая пурпура (ТПП) или первичная иммунная тромбоцитопеническая пурпура. Именно об этом заболевании и пойдет речь в настоящих методических рекомендациях. 

Тромбоцитопеническая  пурпура

ТПП — одно из распространенных иммунных гематологических заболеваний детского возраста (2, 13). Частота новых эпизодов ТПП составляет 10-125 случаев заболевания на 100 000 взрослого и детского населения  в год (2). При этом девочки и  мальчики заболевают с одинаковой частотой.

Симптомы ИТП  описал еще Гиппократ, но только в 1735 году Werlhof выделил ИТП как самостоятельную нозологическую единицу и описал ее как “болезнь пятнистых геморрагий” у молодых женщин, а также описал случаи спонтанного и полного выздоровления. Этот  проницательный врач описал клинику заболевания приблизительно за 150 лет до открытия тромбоцитов! А спустя 150 лет было доказано, что причиной геморрагий при болезни Werlhofa является уменьшение количества тромбоцитов в циркулирующей крови.

ТПП — классическое иммунное заболевание, для которого характерны:

·  изолированная тромболитическая тромбоцитопения (менее 150 000 / мкл, чаще менее 50 000/мкл) при отсутствии иных отклонений при подсчете форменных элементов в мазке крови;

·  генерализованный геморрагический синдром;

·  нормальное или повышенное число мегакариоцитов в костном мозге;

·  отсутствие у пациентов клинических проявлений других заболеваний или факторов, способных вызвать тромбоцитопению (системная красная волчанка, ВИЧ-инфекция, лейкоз, миелодисплазии, агаммаглобулинемия, врожденные и наследственные тромбоцитопении, прием некоторых лекарственных препаратов).

·  присутствие на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови больных антитромбоцитарных антител, вызывающих повышенную деструкцию тромбоцитов.

Патогенез. В  основе патогенеза первичной иммунной ТПП лежит разрушение тромбоцитов, нагруженных антителами. Свойствами антитромбоцитарных антител могут обладать иммуноглобулины различных классов: IgG (92%), IgМ (42%), IgА (9%). Из подклассов IgG на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови больных ТПП встречаются IgG1,3,4, значительно реже IgG2. Причем присутствие IgG3 сочетается обычно с глубокой ТП — менее 10 000/ мкл. Известно, что альфа-гранулы тромбоцитов в норме содержат IgG  и активно выделяют их при активации кровяных пластинок. У больных ТПП количество IgG на тромбоцит приблизительно в 200 раз превышает число молекул IgG на поверхности тромбоцита здорового человека. Поэтому продолжительность жизни кровяных пластинок резко  укорачивается до нескольких часов вместо 7-10 дней. В период обострения у большинства пациентов с ТПП общее количество тромбоцитарных IgG растет, при этом соотношение между поверхностными и цитоплазматическими пулами IgG изменяется в пользу иммуноглобулинов, ассоциированных с поверхностью клеток (ТА-Ig). Таким образом, ведущая роль в патогенезе ТПП принадлежит ТА-Ig (10).

В зависимости  от механизма образования антитромбоцитарных антител иммунные тромбоцитопении делят на 4 группы: аллоиммунные, изоиммунные, гетероиммунные и аутоиммунные (Л.И. Идельсон,1988) — табл.1. 

  Таблица 1 Формы иммунных тромбоцитопений в зависимости от характеристики антитромбоцитарных антител

* НРА — тромбоцит-специфические антигены; НLA — антигены комплекса гистосовместимости;  АВН —  антигены системы групп крови человека.  

Иммунные ТПП  у детей могут развиваться  в различные возрастные периоды, в том числе и неонатальном периоде. Причиной развития неонатальной ТП могут быть 3 категории антитромбоцитарных антител: алло-,  изо- и аутоантитела. Как правило, они относятся к IgG и способны проникать через маточно-плацентарный барьер. Соответственно выделяют 3 варианта неонатальной ТПП: аллоиммунную, изо- и трансиммунную неонатальные ТПП. Гетероиммунные (острые) формы  чаще всего встречаются у детей раннего возраста и реже — у  новорожденных, аутоиммунные (хронические) формы — у детей старшего возраста и подростков.

Механизм возникновения  неонатальной аллоиммунной  ТПП такой же, как и у гемолитической болезни новорожденных (ГБН). В отличие от ГБН, аллоиммунная ТПП развивается у первого ребенка женщины. Частота развития аллоиммунной ТП составляет 1 : 2000-5000 живорожденных. Тромбоциты плода, несущие отцовский антиген, отсутствующий в клетках матери, способны проникать в сосудистое русло матери во время беременности или родов. Если она подвергается аллоиммунизации, то IgG-антитела проходят через плаценту и вызывают неонатальную тромбоцитопению. У 70-80% новорожденных в европейской популяции причиной продукции аллоантител является несовместимость родителей по аллоантигену НРА-1 (Human Platelet Alloantigen), представленному в 2 аллельных формах НРА-1а и НРА-1b, отличающихся заменой лейцина на пролин в 33 положении молекулы gpIIIa. Обычно происходит иммунизация матери, гомозиготной по более редкому аллоантигену НРА-1b, аллоантигеном НРА-1а, присутствующим на тромбоцитах отца и плода. Риск аллоиммунизации по такому механизму практически у 100% больных ассоциирован с наличием у матери антигена гистосовместимости HLA-DR3(w52a). Обычно беременность в большей степени, чем трансфузия, является фактором иммунизации. Родоразрешение протекает обычно, так как мать имеет нормальное количество тромбоцитов в  периферической крови. Клиника аллоиммунной ТПП варьирует от легкой ТП до глубокой (менее 30 000 / мкл). При глубокой ТП в течение нескольких часов после рождения у ребенка может развиться генерализованный геморрагический синдром. У 10-30% больных отмечаются внутричерепные кровоизлияния, причем половина из них происходит внутриутробно. Если беременность протекает с чрезвычайным риском внутричерепного кровоизлияния, в этом случае роды завершают кесаревым сечением, что снижает подобный риск. ТП является преходящей, число пластинок возвращается к норме в течение 2-3 недель (9). Вероятность развития ТП у следующего ребенка в семье 75%. Выраженность пурпуры будет либо такой же, как у первого ребенка, либо  большей.

По аллоиммунному механизму происходит также развитие рефрактерности при переливании тромбоцитарной массы. Антитела у таких пациентов чаще всего направлены против антигенов гистосовместимости HLA I класса. В связи с этим у больных, нуждающихся в длительной заместительной терапии тромбоцитами, важно проводить подбор доноров по HLA-антигенам, а также стремиться к удалению примесей лейкоцитов из тромбоцитарной массы. Роль аллоиммунизации по НРА и АВН  при этом невелика и составляет 5-10% (13).

Посттрансфузионная  тромбоцитопения (ПТП) является редким, но достаточно серьезным вариантом  трансфузионных реакций. Чаще всего она встречается у женщин, которые ранее были иммунизированы во время беременности при переливании препаратов крови. Характеризуется развитием острых кровотечений, являющихся следствием изолированной тромбоцитопении (менее 10 000 / мкл), которая возникает спустя 7-10 дней после переливания продуктов крови пациентам, ранее имевшим нормальное число тромбоцитов. Более 90% случаев ПТП связаны с аллоиммунизацией к НРА-1 (анти-Zw2 аллоантитела), крайне редко с НРА-5b (анти-Br2 аллоантитела). Механизм развития данного состояния неясен. Наиболее вероятно, что в ранней фазе иммунологического ответа происходит продукция перекрестно-реагирующих аллоантител (13).