Раздел противомикробные, противовирусные, противопаразитарные

Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением почечного кровотока. Кроме того, БКК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. Увеличивается натрийурез, дополняющий гипотензивное действие. 
  

3) Механизм действия и локализация действия: Механизм действия обусловлен связыванием с дигидропиридиновыми рецепторами, блокированием «медленных» кальциевых каналов, ингибированием трансмембранного тока кальция внутрь клеток гладких мышц сердца и сосудов (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Блокада Ca²⁺каналов Lтипа. Известно, что вазоспазм, сопровождающий артериальную гипертензию, во многом становится возможным из-за накопления в цитоплазме гладкомышечных клеток избыточного количества ионов Ca²⁺ и, как следствие, облегчения актомиозинового взаимодействия. Амлодипин, как и все производные дигидропиридина, прямо связывается с потенциалзависимыми Ca²⁺каналами Lтипа, находящимися в неактивном состоянии, и стабилизирует неактивную конформацию канала. Так как деполяризация в гладкомышечных клетках артерий длится дольше, чем деполяризация кардиомиоцитов, то именно в гладкомышечных клетках находится большое количество неактивных потенциалзависимых Ca²⁺каналов Lтипа. Это одна из причин, по которой амлодипин в большей степени блокирует Ca²⁺каналы артерий и практически не влияет на Ca²⁺каналы сердца. Значительно большее значение для селективности амлодипина имеет тот факт, что во время синтеза потенциалзависимых Ca²⁺каналов Lтипа его альфа1 субъединица (формирует канал для прохождения ионов Ca²⁺ и место связывания для БКК) подвергается альтернативному сплайсингу, в результате чего в сосудах и сердце оказываются разные подтипы данных каналов. Амлодипин имеет высокую аффинность к связыванию с Ca²⁺каналами артерий и значительно меньшую — к Ca²⁺каналам сердца.

Усиление  образования оксида азота (NO). Снижение  выработки эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота) является одной из патогенетических составляющих при развитии эссенциальной гипертензии, ишемической болезни сердца и атеросклероза. Дефицит NO сопряжен с более выраженной вазоконстрикцией и большим сужением просвета сосуда при формировании в нем атеросклеротической бляшки. Тот факт, что действие амлодипина как-то связано с увеличением продукции NO, стал ясен после проведения следующего эксперимента. Здоровым собакам вводили амлодипин и регистрировали объемную скорость коронарного кровотока (ОСКК). Ее прирост по сравнению с исходным уровнем составил +196 ± 40 мл/мин. Затем условия эксперимента были изменены: амлодипин вводили одновременно с N^wнитроL-аргинином (нарушает продукцию NO). В этих условиях прирост ОСКК был меньше и составил +121 ± 26 мл/мин. Авторы исследования сделали вывод о том, что амлодипин независимо от способности блокировать Ca²⁺каналы способен также увеличивать продукцию NO. Механизмы, с помощью которых амлодипин увеличивает синтез NO, продолжают уточняться. R(+) энантиомер амлодипина неспособен блокировать Ca²⁺каналы, зато связывается с ангиотензиновыми рецепторами 2го типа (АТ₂) или другими структурно близкими к ним рецепторами, что приводит к образованию брадикинина. Брадикинин, в свою очередь, воздействует на В₂кининовые рецепторы, что приводит к активации эндотелиальной NOсинтазы и усилению продукции NO .

Антиоксидантные свойства. Начало  развития атеросклероза обычно связывают  с повреждением эндотелия сосудов, вызванным перекисным окислением липидов. Окислительная модификация мембран  эндотелиальных клеток приводит к формированию «места наименьшего сопротивления», куда устремляются липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Они также подвергаются окислительной модификации, в результате чего приобретают усиленную способность к агрегации. Подобные агрегаты легко фагоцитируются макрофагами, что приводит к формированию пенистых клеток — одного из наиболее характерных патоморфологических признаков развивающегося атеросклероза. Антиоксидантные свойства амлодипина связаны с двумя механизмами. Во-первых, он является донатором протонов (1 молекула амлодипина -1 протон), которые выделяются в окружающие ткани и предотвращают окислительную модификацию мембран эндотелиальных клеток и ЛПНП, тем самым препятствуя развитию атеросклероза. Во-вторых, после ухода протона у амлодипина остается один неспаренный электрон, и можно было бы подумать, что теперь молекула препарата сама станет активным радикалом и будет способствовать перекисному окислению липидов. Однако это не происходит, поскольку неспаренный электрон стабилизируется в резонансных структурах дигидропиридинового кольца амлодипина. 

Торможение агрегации  ЛПНП за счет физикохимического взаимодействия. Положительно  заряженные молекулы амлодипина электростатически взаимодействуют с отрицательно заряженными молекулами модифицированных ЛПНП, что препятствует их агрегации, а следовательно, и развитию атеросклероза. На более  поздних стадиях атеросклероза  особое значение приобретает способность  гладкомышечных клеток сосудов к  пролиферации и миграции в зону интимы. Здесь они синтезируют матрикс, который становится основой атеросклеротической  бляшки. 

4) Сравнительная характеристика амлодипина с препаратами  той же фармакологической  группы. Все блокаторы кальциевых каналов можно разделить в зависимости от химической структуры на производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, исрадипин), фенилалкинамины (верапамил, галлопамил, анипамил) и бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем). В зависимости от селективности можно разделить их на неселективные (действующие на кальциевые каналы и в сосудах, и в сердце), селективные, с преимущественным действием на периферические сосуды (периферические вазодилататоры) – нифедипин, сосуды мозга – нимодипин, миокард и проводящая система сердца – верапамил и др. По продолжительности действия выделяют короткодействующие (нифедипин, дилтиазем) и пролонгированные препараты (амлодипин, фелодипин, исрадипин).

 

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика блокаторов кальциевых каналов.

Подгруппа	Автоматизм синоатриаль-ного узла	Автоматизм и проводимость атриовентрику-лярного узла	Эффективный рефрактерный период узлов	Эффективный рефрактерный период волокон  Пуркинье
Фенилалки-ламины	↓↓	↓↓	↑↑	0
Бензотиазе-пины	↓	↓	↑	0
Дигидропи-ридины	0	0	0	0

 

 Принятым  также является разделение АК  на три генерации: первая –  короткодействующие «старые препараты», обладающие порой негативными  свойствами, вторая, подразделяемая  на А (пролонгированные препараты первой генерации) и В («новые» синтезированные АК, как с большей продолжительностью действия, так и с дополнительными свойствами), третья – пролонгированные препараты, обладающие высоким профилем безопасности. К последней генерации относится и амлодипин.

Амлодипин отличается важными фармакологическими особенностями:

 – более предсказуемой эффективностью  благодаря высокой биодоступности (60-80%) и незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток;

 – высокой тканевой селективностью, благодаря которой он практически  не оказывает влияния на сократимость  миокарда, функцию синусового узла  и атрио-вентрикулярную проводимость;

 – сверхдлительным действием  препарата – на протяжении  более 24-36 ч, что не требует  создания его ретардных форм.

  В 90-е годы прошлого века появились два других препарата, которые оказывают сверхдлительное антигипертензивное действие, что позволяет отнести их к АК 3 поколения. Это – лацидипин и лерканидипин. Сверхдлительное антигипертензивное действие является отличительной особенностью амлодипина, лацидипина и лерканидипина, однако физико-химические и фармакокинетические механизмы этого действия различны.

Плазменные  концентрации амлодипина достигают  максимума примерно через 6 ч после  приема препарата внутрь. Поэтому  амлодипин (в отличие от нифедипина) не подходит для быстрого снижения АД.

  Амлодипин циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы (>95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг веса тела). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. С другой стороны, он плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а значит, не оказывает влияния на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности.

Амлодипин отличается от подавляющего большинства других АК постепенным проявлением антигипертензивного  действия – через несколько дней после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата  обнаруживается через 4-8 нед, поэтому  начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз  в сутки) не следует удваивать  ранее, чем через 2-4 нед после начала терапии.

  Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка менее 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина.

 Как и  другие АК дигидропиридинового  ряда, амлодипин особенно эффективен у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией напряжения.

Различия  в выраженности артериолодилатирующего эффекта связаны со степенью связывания с сосудистой стенкой по сравнению  с клетками миокарда, так коэффициент  селективности сосуды/миокард для  верапамила равен 0,92, для дилтиазема – 8,9, нифедипина – 20, амлодипина и нитрендипина – 80, лацидипина – 500.

 Еще одним  преимуществом амлодипина перед другими препаратами класса антагонистов кальция является то, что в дозах, достаточных для получения хорошего гипотензивного эффекта, он не вызывает в отличие от фелодипина, а также не так давно появившегося антагониста кальция медленного действия манидипина  стимуляции симпатической или ренин-ангиотензиновой системы, так что активность ренина и уровень норадреналина в плазме крови не изменяются, несмотря на снижение кровяного давления.

Показания к применению.

Амлодипин показан для начального лечения гипертонии и может использоваться как единственный препарат для регулирования АД у большинства больных. Больным, недостаточно реагирующим на какой-либо один антигипертензивный препарат, можно с успехом применять также амлодипин, в сочетании с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АКФ.

Амлодипин показан для первоначального лечения ишемии миокарда, вызванной как постоянной непроходимостью (стабильная стенокардия), так и спазмами коронарных сосудов (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия); может использоваться в тех случаях, когда клинические показания свидетельствуют о возможности вазоспастического (вазоконстриктивного) компонента, но его наличие не подтвержено, а также может использоваться самостоятельно или в сочетании с другими антиангинальными препаратами у больных стенокардией, которые не поддаются лечению нитратами и (или) адекватными дозами бета-адреноблокаторов.

6) Побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, выраженное снижение артериального давления, васкулит, приливы крови к лицу; редко  – стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии (фибрилляция предсердий и  желудочковая тахикардия); очень редко  – развитие или усугубление сердечной  недостаточности, экстрасистолия.

Со стороны центральной нервной  системы: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, изменение настроения, судороги; редко  – астения, потеря сознания, снижение чувствительности к раздражителям, нервозность, парестезии, тремор, вертиго, бессонница, депрессия; очень редко  – атаксия, апатия, ажитация, амнезия.

Со стороны пищеварительной  системы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, гипербилирубинемия; редко – повышение  уровня печеночных трансаминаз, нарушение  функции печени, желтуха, панкреатит, сухость во рту, метеоризм, запор  или диарея, гиперплазия десен;

Со стороны мочеполовой системы: периферические отеки (лодыжек и  стоп); редко – сексуальные нарушения (в т.ч. снижение потенции), поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия; очень редко – дизурия, полиурия.

Со стороны опорно-двигательного  аппарата: редко – артралгия, артроз, миалгия (при длительном применении); очень редко – миастения.

Аллергические реакции: редко –  кожная сыпь (в т. ч. эритематозная, макулопапулезная, крапивница), зуд.  

7) Выписать  в рецепте. 

Recipe: Tab. “Amlodiрin”  0,005 №50   

          Da.Signa: По 1 таблетки один раз в сутки.  

3. Ответьте на вопросы:

3.1. Эффектом  атропина в отношении органа-мишени  «матка» является:

      А. стимуляция сократительной активности миометрия

        Б. повышение тонуса миометрия

•   В. снижение тонуса шейки матки

3.2. Осложнением  при применении нитратов не  является:

А. головная боль, головокружение

•   Б. возбуждение ЦНС

В. рефлекторная тахикардия

Г. привыкание (толерантность)

         Д. снижение артериального давления, коллапс

3.3. Эффективность  антагонистов кальция при ИБС не связана с:

А. расширением периферических       сосудов

Б. расширением коронарных сосудов 

•   В. повышением сократимости сердечной мышцы

Г. увеличением  доставки кислорода к миокарду

Д. уменьшением  потребности сердца в кислороде

3.4. Препарат  выбора при метаболическом синдроме;

• А. метформин (Сиофор)    

     Б. глибенкламид (Манинил) 

         В. акарбоза (Глюкобай)  

     Г. гликлазид (Диабетон)

3.5. Колебания  концентрации  ионизированного кальция в крови             воспринимаются специфическим мембранным рецептором, расположенным:

А. на поверхности клеток щитовидной железы

•   Б. на поверхности клеток паращитовидных желез