Постреанимационная болезнь

В периоде острой аноксии существенное нарушение биоэнергетики клеток головного мозга является пусковым механизмом всех патологических процессов  периода аноксии.

На фоне постаноксических вторичных нарушений перфузии мозга активация комплекса факторов в остром и подостром периодах приводит к диффузно-очаговым некротическим и апоптозным повреждениям части нейронов мозга, повышение активации компенсаторно-восстановительных процессов — к существенной реорганизации межнейронных взаимоотношений сохранившихся нейронов в отдаленном периоде.

Нормальное функционирование нейронов обеспечивается постоянной высокой  активностью множества АТФаз, сохраняющих ионный гомеостаз, необходимый для функционирования нейронов и формирования их потенциала действия, в связи с чем более 70 % АТФ расходуется на поддержание транспортных трансмембранных систем. Дисфункция этих систем приводит к нарушению ионного гомеостаза и последующему запуску трех основных механизмов аноксического повреждения клеток головного мозга: свободнорадикального, кальцийзависимого и фосфолипазного. Эти механизмы по мере своей реализации в конечном итоге приводят к гибели клеток мозга путем некроза или апоптоза.

Так, компенсаторная активация гликолиза  ведет к накоплению до токсического уровня лактата и вторичной блокаде многих ферментативных систем за счет увеличения внутриклеточной концентрации Н⁺, понижения НАДН, НАДФН в ткани мозга. Увеличение концентрации стимулирует процессы превращения АМФ в аденозин — инозин — гипоксантин, который активирует ксантиноксидазу и способствует образованию супероксидных радикалов.

В постреанимационном периоде гипергликемия приводит к более длительному неполному восстановлению рН ткани мозга и выраженному невосстановлению АТФ и креатинфосфата. Применение инсулина при гипергликемии позволяет значительно улучшить динамику восстановления рН, креатинфосфата, АТФ.

Нарушения биоэнергетики и ионного  гомеостаза нейронов центральной нервной  системы в период аноксии приводят к значительным изменениям их нейромедиаторного обмена, что в дальнейшем определяет судьбу нейронов при возобновлении их функционирования. Одним из таких механизмов является токсическое повреждение нейронов избыточным количеством возбуждающих нейромедиаторов. Именно формирование генераторов патологически усиленного возбуждения является ключевым звеном в процессе образования устойчивых патологических систем мозга и может лежать в основе отдаленной постаноксической энцефалопатии.

Выделяют две группы патологических механизмов, последовательно включающихся в результате увеличения внеклеточной концентрации возбуждающих нейромедиаторов. Первая группа механизмов связана с ранним острым набуханием и отеком ткани мозга, они реализуются в момент аноксической деполяризации, являются обратимыми и неселективными, характерны для всех нейронов. Механизмы второй группы включаются в результате повышения концентрации свободных ионов Са²⁺ в цитозоле нейронов в момент аноксической деполяризации, реализуются в течение длительного периода, являются необратимыми и селективными, приводя к гибели нейронов в течение 1–7 суток после аноксии. Таким образом, на фоне отека головного мозга включаются Са²⁺-зависимые патологические механизмы, которые перестраивают режим функционирования нейронов в постаноксическом периоде. У части селективно чувствительных нейронов это завершается их гибелью. Данная селективная чувствительность нейронов объясняется постаноксическим увеличением передачи возбуждающих импульсов через их синапсы, что сопровождается снижением порога возбудимости и гиперактивностью нейронов на фоне их неадекватного биоэнергетического обеспечения [1, 3, 5].

Развитие ССВО, пусковым механизмом которого является ишемия и реперфузия, дополнительно обусловливает повреждающее действие [12] (рис. 1).

Нейрональное повреждение при ПРБ носит многофакторный характер и развивается в момент остановки кровообращения, в течение СЛР, а также в период восстановления самостоятельного кровообращения:

1) период ишемии-аноксии в момент отсутствия кровообращения в период клинической смерти (no-flow);

2) период гипоперфузии-гипоксии при искусственном поддержании кровообращения в процессе СЛР (low-flow), поскольку максимально возможный уровень сердечного выброса (СВ) достигает только 25 % от исходного;

3) период реперфузии, состоящий из последовательно развивающихся фаз: no-reflow, следующей затем фазы гиперемии и последующей глобальной и мультифокальной гипоперфузии.

При этом подавляющее большинство  процессов нейронального повреждения происходят не в момент остановки кровообращения или СЛР, а при реперфузии [12, 14].

Необходимо еще раз подчеркнуть, что ни одна клетка организма так  не зависит от уровня кислорода и  глюкозы, как нейрон. Максимальный период времени клинической смерти (то есть аноксии) в условиях нормотермии, при котором возможно переживание нейронов, составляет не более 5 минут, поскольку в течение этого промежутка времени происходит полное потребление запасов глюкозы и АТФ головным мозгом, с последующим прекращением функционирования Na⁺-K⁺-АТФаз мембран клеток.

В постреанимационном периоде выделяют следующие стадии нарушения перфузии головного мозга после восстановления самостоятельного кровообращения:

1. Начальное развитие мультифокального отсутствия реперфузии (феномен no-reflow).

2. Стадия транзиторной глобальной  гиперемии развивается на 5–40-й  минутах спонтанного кровообращения. Механизм ее развития связан  с вазодилатацией сосудов головного мозга за счет повышения внутриклеточной концентрации Na⁺ и аденозина и снижения внутриклеточного рН и уровня Са²⁺. Длительность ишемии головного мозга в последующем определяет длительность стадии гиперемии, которая в свою очередь носит гетерогенный характер в различных регионах головного мозга, приводя к снижению перфузии и набуханию астроцитов.

3. Стадия пролонгированной глобальной  и мультифокальной гипоперфузии развивается от 2 до 12 часов постреанимационного периода. Скорость церебрального метаболизма глюкозы снижается до 50 % от исходного уровня, однако глобальное потребление кислорода мозгом возвращается к нормальному (или более высокому) уровню в сравнении с исходным до момента остановки кровообращения. Церебральное венозное РО₂ может находится на критически низком уровне (менее 20 мм рт.ст.), что отражает нарушение доставки и потребления кислорода. Причина этого заключается в развитии вазоспазма, отека, сладжирования эритроцитов и чрезмерной продукции эндотелиинов.

4. Данная стадия может развиваться  по нескольким направлениям:

— Нормализация церебрального кровотока  и потребления кислорода тканью мозга, с последующим восстановлением  сознания.

— Сохранение персистирующей комы, когда как общий мозговой кровоток, так и потребление кислорода остается на низком уровне.

— Повторное развитие гиперемии  головного мозга, ассоциированное  со снижением потребления кислорода  и развитием гибели нейронов.

В целом повышение внутричерепного  давления (ВЧД) или снижение системного среднего артериального давления (САД) способно уменьшать церебральное перфузионное давление и таким образом вызывать серьезное повреждение нейронов. Патофизиологическими механизмами, обусловливающими персистирующую гипоперфузию головного мозга, являются:

— гипоксия или снижение АД;

— снижение деформируемости эритроцитов;

— повышение агрегационной активности тромбоцитов;

— развитие перикапиллярного клеточного отека;

— изменения концентрации Са²⁺ [14].

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ

Коматозное состояние в течение 48 и более часов выступает предиктором  плохого неврологического исхода. Если через 72 часа после остановки кровообращения неврологический дефицит составляет ≤ 5 баллов по шкале ком Глазго, в  отсутствие двигательной реакции в  ответ на болевое раздражение  или зрачкового рефлекса, это является предиктором развития персистирующего вегетативного состояния у всех больных.

Также активно исследуются биохимические  маркеры, позволяющие определить степень  повреждения головного мозга, по аналогии с кардиоспецифическими ферментами при остром инфаркте миокарда. В основном исследуют уровень двух ферментов: нейронспецифической энолазы (NSE) и астроглиального протеина S-100.

Так, концентрация в плазме NSE более  чем 22 мкг/л (80% чувствительность и 100% специфичность), определяемая в течение первой недели после перенесенной остановки кровообращения, ассоциируется с развитием персистирующей комы.

Уровень протеина S-100 более 0,7 мкг/л в первые 24 часа постреанимационного периода ассоциируется с плохим неврологическим исходом [12].

СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

ЭКСТРАЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ  ГОМЕОСТАЗ

После восстановления спонтанного  кровообращения терапия постреанимационного периода должна строится на следующих принципах [13, 16]:

1. Поскольку происходит срыв  ауторегуляции мозгового кровотока, его уровень становится зависимым от уровня среднего артериального давления. В первые 15–30 минут постреанимационного периода рекомендуется обеспечить гипертензию (САД < 150 мм рт.ст.), с последующим поддержанием нормотензии (как выраженная гипотензия, так и гипертензия должна быть корригированы).

В экспериментальных исследования было показано, что наличие гипертензии (САД 150–200 мм рт.ст.) в течение короткого периода (1–5 мин) в сравнении с группой нормотензии предупреждает после восстановления спонтанного кровообращения феномен no-reflow и коррелирует с улучшением неврологических исходов. Отмечено, что индукция кратковременной гипертензии более эффективно достигается титрованным введением адреналина или норадреналина, нежели мезатоном и дофамином.

2. Поддержание нормального уровня  РаО₂ и РаСО₂.

3. Поддержание нормотермии тела. Риск плохого неврологического исхода повышается на каждый градус > 37 °С.

4. Поддержание нормогликемии (4,4–6,1 ммоль/л). Персистирующая гипергликемия ассоциирована с плохим неврологическим исходом. Пороговый уровень, при достижении которого необходимо начинать коррекцию инсулином, — 6,1–8,0 ммоль/л.

5. Уровень гематокрита в пределах 30–35 %. Проведение мягкой гемодилюции, обеспечивающей снижение вязкости крови, которая значительно повышается в микроциркуляторном русле вследствие ишемии.

6. Контроль судорожной активности  введением бензодиазепинов.

В целом современная стратегия  церебральной реанимации представлена на рис. 2.

ИНТРАЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ ГОМЕОСТАЗ

1. Фармакологические методы. На данный момент отсутствуют, с точки зрения доказательной медицины, эффективные и безопасные методы фармакологического воздействия на головной мозг в постреанимационном периоде. Проведенные на нашей кафедре исследования позволили установить целесообразность применения перфторана в постреанимационном периоде. Перфторан уменьшает отек головного мозга, выраженность постреанимационной энцефалопатии и повышает активность коры мозга и подкорковых структур, способствуя быстрому выходу из коматозного состояния. Перфторан рекомендуется вводить внутривенно в первые 6 часов постреанимационного периода в дозе 5–7 мл/кг [6].

2. Физические методы. В настоящее время гипотермия является наиболее многообещающим методом нейропротекторной защиты головного мозга.

Повторное рождение терапевтической  гипотермии (ТГ) связано с открытием  в 1987 г. П. Сафаром и соавт. нейропротекторного эффекта мягкой гипотермии, которая является более безопасной, нежели умеренная гипотермия, использование которой лимитировалось рядом побочных эффектов (аритмогенность, коагулопатия, инфекции легких и пр.).

Точками приложения терапевтической  гипотермии при ПРБ является целый  ряд патофизиологических сдвигов  в организме. Так, тяжесть ишемического повреждения в постреанимационном периоде увеличивается при повышении температуры тела на 0,5 °С или более 37 °С. При этом скорость образования свободных радикалов и реализация глутаматного каскада прямо пропорциональны уровню температуры в зоне ишемии. Гипертермия активирует NMDA-рецепторы, которые увеличивают уровень внутриклеточного Са²⁺, эффект свободнорадикального повреждения при индуцировании активации арахидоновой кислоты. Начальное нейрональное повреждение после ишемии и реперфузии является триггерным механизмом последующей хронической воспалительной реакции, реализуемой клетками микроглии, которая вызывает прогрессирующую нейродегенерацию.

Терапевтический эффект гипотермии обеспечивается реализацией следующих механизмов:

— сохранение пула АТФ и улучшение  утилизации глюкозы тканью мозга;

— ингибирование деструктивных  энзиматических реакций (на 1,5 % при снижении на 1 °С температуры тела);

— супрессия свободнорадикальных реакций и ингибирования аккумуляции продуктов липидной пероксидации;

— уменьшение внутриклеточной мобилизации  Са²⁺;

— протекция пластичности липопротеинов цитоплазматических мембран;

— снижение потребления О₂ в регионах головного мозга с низким кровотоком;

— снижение внутриклеточного лактат-ацидоза;

— ингибирование биосинтеза и продукции  эксайтотоксичных нейротрансмиттеров;

— снижение нейтрофильной миграции в зонах ишемии;

— снижение риска развития цитотоксического и вазогенного отека головного мозга [9, 10, 17].

Выявлено, что снижение температуры  тела на 1 °С в среднем уменьшает скорость церебрального метаболизма на 6–7 % [11].

Обеспечивается улучшение доставки О₂ в ишемические зоны головного мозга, а также снижение внутричерепного давления.

Необходимо отметить, что в здоровом головном мозге применение анестетиков, вызывающих молчание электроэнцефалограммы, снижает скорость церебрального  потребления О₂ (CMRO₂) только на 50 % за счет блокирования активного метаболизма. В то же время гипотермия уменьшает CMRO₂ практически до нуля путем снижения базального метаболизма головного мозга. В частности, CMRO₂ снижается на 7 % на каждый градус в диапазоне температур 38–28 °С, ингибируя активный метаболизм, при 28 °С — до 50 %, а при 18 °С — до 10 % (подавление базального метаболизма).

При проведении клинических исследований терапевтической гипотермии был  выявлен ряд побочных эффектов:

— повышение вязкости крови (так, снижение температуры на 1 °С повышает гематокрит на 2 %);

— холодовой диурез (однако без нарушения функции почек);

— гипокалиемия;

— тромбоцитопения;

— пневмония;

— дрожь, повышение мышечного тонуса (что приводит к повышению потребления O₂ тканями);

— снижение чувствительности к катехоламинам [9].

В 1997 г. S.A. Bernard et al. применили ТГ у больных с внегоспитальной остановкой кровообращения. ТГ (33 °С) была индуцирована у 22 больных в течение 12 ч наружным методом, в сравнении с группой нормотермии получено достоверное увеличение хорошего неврологического исхода (50 % против 13 %) при отсутствии осложнений.

В 2002 г. было проведено рандомизированное клиническое испытание при внегоспитальной остановке кровообращения ТГ у 43 больных (33 °С в течение 12 ч) в сравнении с 34 больными с нормотермией. В результате 49 % (21пациентов) в группе ТГ были выписаны из больницы с хорошим неврологическим исходом в сравнении с 26 % (9 человек) в группе контроля.