Патофизиология опухолевого роста Опухолевый рост. Опухоль

              Атипизм морфологический. Он делится на тканевой и клеточный;

            1) Тканевой атипизм заключается в нарушении нормального формирования тканевых структур (например, в железистой опухоли имеются атипичные по форме и величине железистые дольки, отсутствуют протоки, нарушено соотношение между паренхимой и «стромой» и т.д.). Тканевой атипизм, сам по себе, без клеточного атипизма характерен только для доброкачественных опухолей.

            2) Клеточный атипизм проявляется в полиморфизме клеток (форма, размер, строение) и ядер (ядерный полиморфизм – гиперхромия, изменение числа, формы и размеров хромосом, например, известной при хроническом миелолейкозе филадельфийской хромосомы, числа ядрышек, увеличение числа фигур митоза и т.п.), в изменении структуры и числа митохондрий, рибосом, лизосом. Клеточный атипизм характерен только для злокачественных опухолей.

             

 

 Атипизм морфологический

 

Атипизмы, дополнительно свойственные злокачественной опухоли.

           1) Инфильтративный рост; 2) Метастазирование;

3) Рецидивирование; 4) Кахексия.

 

               I. Инфильтративный рост. Инфильтративный, или проникающий, рост заключается во врастании клеток опухоли в окружающие нормальные ткани. Инфильтрация может сопровождаться деструкцией этих тканей. В механизме инфильтративного роста выделяют 4 этапа:

 

           1) Освобождение опухолевых клеток  из опухолевой ткани, где они  фиксированы. Этому способствуют  уменьшение содержания ионов  кальция, накопление фосфолипидов и отрицательно заряженных радикалов нейраминовой кислоты, «шероховатости» мембран опухолевых клеток, уменьшение площади контакта и количества десмосом между опухолевыми клетками;

 

           2) Прикрепление опухолевых клеток  к окружающему эктраклеточному матриксу;

 

           3) Выделение опухолевыми клетками  коллагеназ и других протеолитических ферментов, последующий лизис ими окружающего эктраклеточного матрикса и проникновение через базальную мембрану в сосуды;

 

           4) Образование и выделение опухолевыми  клетками фактора хемотаксиса  и движение клеток в лизированный окружающий эктраклеточный матрикс и сосуды.

                 II. Метастазирование. Это перенос опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы и ткани и формирование новых вторичных очагов опухоли, которые называются метастазами. подавляющее большинство фиксированных на интиме сосудов опухолевых клеток, которые далее переносятся в другие органы, гибнет, а другие длительное время могут находиться в «дремлющем» латентном состоянии.

 

                Возможны следующие пути метастазирования: (1) лимфогенный; (2) гематогенный; (3) лимфогематогенный; (4) полостной; (5) имплантационный.

                 В развитии лимфогенных, гематогенных и лимфогематогенных метастазов выделяют 3 стадии: (1) инвазии; (2) клеточной эмболии; (3) стадии проникновения (из эмбола в ткань).

                III. Рецидивирование. Рецидивы – это повторное развитие опухоли. Рецидивам способствуют: 1) неполное удаление опухоли (например, из-за инфильтративного роста); 2) имплантации опухолевых клеток в окружающие ткани при нарушении техники операции удаления опухоли – абластики и антибластики; 3) имплантации нуклеиновых кислот (ДНК онкогенов) в окружающие нормальные ткани. Рецидивированию опухоли способствует иммунодепрессия, вызванная ростом самой опухоли, а также лечением иммунодепрессантами – цитостатиками, глюкокортикоидами, рентгено- и радиотерапии.

                IV. Кахексия. Кахексия – это синдром истощения и общей слабости организма. Она характеризуется потерей веса за счет уменьшения массы мышечной ткани в результате распада сократительных белков, а также за счет истощения жировых депо. Формированию раковой кахексии способствуют:

             1) нарушение нервно-эндокринной регуляции обмена веществ в организме (гормональный дисбаланс, стресс, расход энергии вследствие глюконеогенеза и включения других альтернативных путей метаболизма, гипогликемический прессинг);

             2) торможение фактором некроза опухоли липопротеинлипазы (ограничение утилизации в организме липидов);

             3) снижение синтеза РНК, обеспечивающей синтез белков и дифференцировку адипоцитов;

             4) интоксикация;

             5) снижение синтеза каталазы и утилизации железа;

             6) феномены ловушек;

             7) осложнения, сопутствующие опухоли: (1) боль, (2) кровотечение, (3) венозные тромбозы, (4) анемия, (5) нарушение функции желудочно-кишечного тракта.

 

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА  

 

ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

            Этиология опухолей – это причины и условия развития опухоли или канцерогенеза (бластомогенеза). Конкретные факторы канцерогенеза называют канцерогены. К канцерогенам относят агенты, способные вызвать не встречающиеся спонтанно опухоли, повышать частоту спонтанных опухолей, увеличивать их множественность или существенно сокращать латентный период их появления. Существуют экзогенные и эндогенные причины опухолевого роста.

 

            Все известные экзогенные канцерогенные факторы делят на 3 основные группы:

 

      1) химические;

 

      2) физические (радиационные, механические);

 

      3) биологические.

 Группа химических факторов 

 

            Все известные канцерогены можно  классифицировать следующим образом:

           1) По  исходной канцерогенной активности (преканцерогены и конечные канцерогены). Пре(о)канцерогены (непрямые генотоксические канцерогены) не обладают канцерогенными свойствами (которые выражаются в способности таких химических веществ взаимодействовать с ДНК и проявлять другие признаки канцерогенности), однако их метаболиты или интермедиаты становятся истинными канцерогенами.

           2) По  локализации канцерогенного эффекта  (местного, отдаленного или резорбтивного,  смешанного).

           3) По  числу поражаемых органов (моноорганные, полиорганные).

           4) По  химической природе: а) органические; б) неорганические.

           5) По  происхождению; а) экзогенные; б)  эндогенные.

               К наиболее активным экзоканцерогенам относят следующие: (1) Полиароматические углеводороды (3,4-бензпирен, дибензапирен и другие; например, только бензпирена в течение года в атмосферу выбрасываются несколько сотен тонн); (2) Ароматические амины и амиды (бензидин и другие); (3) Амидоазосоединения (ортоаминоазотолуол и другие); (4) Нитросоединения (диметилнитрозамин и другие); (5) Афлатоксины (афлатоксин, стеригматоцистин); (6) Остальные органические и неорганические вещества (полиэтилен, мышьяк, кобальт, никель, хром, уретан, асбест и другие).

               К эндогенным канцерогенам относят следующие вещества:  1) Стероидные гормоны (фолликулин и другие);  (2) Производные тирозина и триптофана;  (3) Желчные кислоты;  (4) Свободные радикалы и перекиси;  (5) Холестерин.

           - Лекарственные канцерогены;

           - Факторы, связанные с питанием.

 

 

Физические факторы

 

•         К ним относятся солнечные, том числе ультрафиолетовые лучи, ионизирующая радиация, излучение радиоактивных веществ
•         Одним из важнейших «абсолютных» канцерогенов является ионизирующая радиация.
•         Среди ятрогенных опухолей назовем лейкозы у больных спондилоартрозом, подвергнутых рентгенотерапии; карцинома щитовидной железы вследствие приема радиоактивного изотопа йода или рентгенотерапии; рак молочной железы у больных туберкулезом, подвергнутых многократному рентгеновскому исследованию; рак, саркома, карцинома печени, желчных протоков, почек и легких, вызванные применением рентгеноконтрастного вещества - торотраста, в состав которого входят радиоактивные радий, торий и мезоторий.
•        Повторные ожоги (например, ожоговый бытовой рак «кангри» у индийцев северных областей Индии или рак пищевода у людей, использующих в пищу горячие блюда и напитки);
•         Повторные механические травмы (например, «протезный» рак слизистой полости рта в стоматологической практике).

 

 

Биологические факторы

 

•       Среди биологических факторов наиболее заметную роль в канцерогенезе играют онковирусы – мельчайшие биологические объекты размером от 40 до 220 нанометров (oncos – опухоль, virus – яд, «слизистая ядовитая жидкость», вирус, вызывающий опухоль).
•       ДНК-содержащим онкогенным вирусам относятся вирусы группы папова, аденовирусы, вирусы герпеса, гепатита и вируса Эпштейна-Барр, вызывающих опухоли в различных тканях у многих животных и человека
•       РНК-содержащие вирусы (РНК-вирусы), или онкорнавирусы – от английского «RNA» (ribonucleinic acid – рибонуклеиновая кислота), или ретровирусы – от латинского «retro» – обратно, что указывает на наличие у этих вирусов фермента обратной транскриптазы (ревертазы – РНК-зависимой ДНК-полимеразы, с помощью которой на вирусных РНК-генах идет синтез их ДНК-копий – так называемая обратная (непрямая) транскрипция, или списывание, наследственной информации.
•       Среди животных выделяют «вертикальные» и «горизонтальные» пути передачи онкогенных вирусов. «Вертикальный» путь – это передача онковируса от родителей (чаще матери) потомкам (через молоко или через яйцеклетки либо внутриутробно до и после формирования плаценты; например, передача вируса рака молочной железы у мышей, или вируса лимфолейкоза у птиц). К «горизонтальным» путям переноса онковирусов относят передачу их от одного животного другому независимо от их родства: контактным путем (через биологические субстраты, пищу, воздух (например, вирусов лейкозов у многих животных); посредством половых контактов (например, венерических опухолей, рака молочной железы); через укусы насекомых (например, фибромы, лейкозы, рак молочной железы).

 

ПАТОГЕНЕЗ  

 

               Механизм канцерогенеза, включающий в себя приобретение клеткой опухолевой программы с последующим безудержным разрастанием (патологическая гиперплазия), - процесс сложный, длительный и многоэтапный. Он может тянуться десятилетиями.

               На первом этапе происходит превращение нормальной клетки в опухолевую, получившее наименование бластомоцитогенеза.

               Второй этап связан с превращением опухолевой клетки в опухолевую ткань – рак, когда идет интенсивное накопление массы опухолевых клеток (1 г опухоли содержит приблизительно 1 млрд. клеток). Этот процесс получил наименование бластомогенеза.

              На первом этапе – этапе бластомоцитогенеза выделяют две стадии:

   1) трансформация нормальной клетки в опухолевую, т.е. приобретение клеткой онкогенной программы. Этот этап предположительно длится от нескольких лет до нескольких десятков лет (10-30 лет).

   2) активация, или промоция, когда происходит реализация онкогенной программы, которая без повторного действия канцерогена невозможна.

 

            В настоящее время предложено большое количество теорий, пытающихся объяснить механизмы канцерогенеза. Наиболее значимыми среди них являются следующие:

             1. Мутационная теория (Г. Бовери), согласно которой в основе трансформации нормальной клетки в опухолевую лежит мутация.

             2. Эпигеномная теория (К. Гейдельберг с соавт.). В соответствии с данной теорией трансформация нормальной клетки в опухолевую не связана с мутациями генов, т.е. изменениями или повреждениями их структуры, а обусловлена одновременно сосуществующими репрессией генов, тормозящих деление клеток, и дерепрессией генов, стимулирующих их деление. Это естественно ведет к безудержному делению клеток и передаче их эпигеномных изменений по наследству.

             3. Вирусно-генетическая теория (Л.А.  Зильбер с соавт.), согласно которой опухолевая трансформация связана с внедрением в клеточный геном вирусной ДНК (или ДНК-копий вирусной РНК).

             4. Теория эндогенных вирусов (Р.  Хьюбнер, Г. Тодаро). По этой теории, вирусные гены, или онкогены, пребывают в клеточном геноме человека и животных в репрессированном состоянии на протяжении всей жизни организма и передаются по наследству как обычные клеточные гены. Вирусные онкогены могут быть активированы воздействием любого канцерогена, результатом чего может быть превращение нормальной клетки в опухолевую.

             5. Теория образования опухолеродных генов – протовирусов (Н. Темин, Д. Балтимор). Согласно этой гипотезе при обычных нормальных условиях на матрицах РНК с помощью клеточной ревертазы происходит синтез копий ДНК, необходимой для усиления функций нормальных генов. Воздействие канцерогенов приводит к нарушению и изменениям структуры РНК-матриц, что ведет к синтезу ими мутантных ДНК-копий. Эти мутантные ДНК-копии в потенции могут становиться матрицей для образования эндогенного РНК-вируса (отсюда название для мутантных ДНК-копий – протовирусы). Последние включаются в клеточный геном и вызывают опухолевую трансформацию клетки.

             6. Теория недостаточности репарации ДНК (М.М. Виленчик). Согласно этой теории клеточная ДНК даже в нормальных условиях постоянно подвергается агрессивным воздействиям со стороны экзогенных и эндогенных мутагенов, вызывающих ее повреждение и образование мутантных, в том числе опухолеродных, генов.