Озельтамивир

МНН и формула ЛП	Группа		Обусловленное действие
Озельтамивир	карбоксильная  группа		Участвует в связывании с каталитическим участком нейромидазы
	ацетамидная  группа		Участвует в связывании с каталитическим участком нейромидазы. Наличие ацетамидной группы увеличивает липофильность и биодоступность при пероральном приеме.
	Кольцо циклогексена		Большая химическая стабильность, чем кольцо дигидропирана у занамивира, увеличение липофильности и биодоступности.
	Алкильные радикалы		Влияют на процесс ингибирования нейромидазы
Занамивир	карбоксильная  группа		Участвует в связывании с каталитическим участком нейромидазы
	ацетамидная  группа		Участвует в связывании с каталитическим участком нейромидазы
	кольцо дигидропирана		Меньшая стабильность по сравнению по сравнению с циклогексаном в молекуле озельтамивира.
	гидроксильные  группировки	-OH	Большая гидрофильность, меньшая биодоступность при пероральном приеме
	гуанидиновая группа		Противовирусная активность, токсичность.

 
       Таким образом, лекарственный препарат занамивир обладает высокой гидрофильностью, что обуславливает его меньшую биодоступность при пероральном приеме и его использование в виде ингаляций. Озельтамивир имеет же высокую липофильность, большую стабильность и может применяться перорально. Оба соединения являются активными в отношении вируса гриппа, так как имеют в своем строении карбоксильную и ацетамидную группу, обуславливающие ингибирование нейромидазы. Помимо этого, в молекуле занамивира имеется гуанидиновая группа, которая обладает противовирусной активностью, но может и придавать токсичность соединению. 
      В некоторых источниках рассматриваются результаты SAR исследований (структура-активность), которые показали, что изменение в длину и увеличение ветвления цепи алкильных радикалов оказывает влияние на увеличение способности к ингибированию нейромидазы, а введение в структуру радикалов - Cl; -SCH3 уменьшает противовирусную активность. 
      На мой взгляд, перспективна разработка нового соединения этой группы, в котором радикалы, не участвующие в связывании с каталитическим участком нейромидазы, будут заменены на гидрофобные, что увеличит липофильность и биодоступность соединения. Например, за счет  увеличение числа или разветвленности алкильных радикалов или замены аминогруппы на менее полярную. 

7. Физико-химические свойства

       В соответствие с Британской Фармакопеей (XII издание) субстанция озельтамивира фосфата представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок без запаха, легко растворимый в воде и метаноле, практически нерастворим в дихлорэтане. 
      Так как лекарственный препарат представляет собой соль  фосфат, то хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и проникает в ткани, где он и проявляет свою активность. 
      Значение рН 10% водного раствора составляет от 3,3 до 5,3. 
      Температура плавления 192 - 196 ° C. 
      Угол удельного оптического вращения от -30,7 до -32,6 (определяют у безводной субстанции, при 25ºС) 
 

 

8. Подлинность

        Для подтверждения подлинности субстанции озельтамивира фосфата проводят следующие испытания:

1. Фармакопейные методы анализа.

• Абсорбционная ИК-спектрофотометрия:

ИК - спектры испытуемого вещества снимают в сравнении с эталоном, применяя метод с использованием бромида калия (KBr) в пресс дисках.  Растворителем является метанол. Анализируют безводную субстанцию, предварительно выпарив испытуемое вещество досуха 

см-¹ 
Рисунок № 1. ИК-спектр озельтамивира

Как видно из рис.№1, спектр озельтамивира фосфата имеет полосы поглощения в области 3100-700. Наличие пиков в области наиболее высоких частот 3100-2800 может свидетельствовать о наличие связей О-Н, С-Н, N-H (см. таблицу):

Группа	Волновое число,
- СН₃	2960  2870
-NH₂	3362
-OH	3552

Полосы поглощения, находящиеся в области 1500-700 свидетельствуют о наличии связей C-C, C-O, C-N в скелете молекулы (см. таблицу):

С-С	1350
С-О	1173
C-N	1307

Кратная связь дает полосы поглощения в области 1800-1500(см таблицу):

C=C	1653
C=O	1263

Для фосфата характерна полоса поглощения в области 1027.

• Проводят реакции подлинности на фосфат-ион: 
  1. Реакция с раствором нитрата серебра: 
                             
  В результате данной реакции выпадает желтый кристаллический осадок фосфата серебра, нерастворимый при добавлении аммиака и, цвет которого не изменяется при кипячении.  
  2. Реакция с молибдатом аммония:

 
      Образуется желтый кристаллический осадок, растворимый в растворе    
      аммиака.

2. Альтернативные методы анализа на подлинность.

• УФ-спектроскопия в области 200-400 нм:

 
Рисунок № 2. УФ - спектр озельтамивира фосфата

Определение подлинности проводят, предварительно растворив субстанцию озельтамивира фосфата в метаноле. Толщина поглощающего слоя – 1см. Максимум поглощения находиться в области 208,5 нм.

• Реакция на фосфат-ион с магния сульфатом, в растворе аммиака:

 
Образуется белый кристаллический осадок, растворимый в разведенных минеральных кислотах.

 
1.9. Количественное определение

1. Фармакопейные методы количественного определения: 
   Количественное определение проводят с помощью ВЭЖХ. 
    
   Условия проведения анализа: 
   - колонки из нержавеющей стали, заполненные силикагелем для хроматографии с размером частиц 5 мкм; 
   - спектрофотометрический детектор с рабочей длиной волны  
   207 нм; 
   - скорость потока 1,2 мл в минуту (расход подвижной фазы); 
   - температура колонки 50°C; 
   - объемы анализируемого и раствора сравнения, используемые в хроматографии 15 мкл;  
    
   Подвижная фаза: 43,5 части метанола и 56,5 части 0,05 М дигидроортофосфата калия, рН которого должен быть доведен до 6,0 4 М гидроксидом калия. 
    
   Приготовление раствора сравнения: количество озельтамивира фосфата, достаточное для получения раствора, содержащего 0,08 %  озельтамивира, растворяют в смеси 135 частей ацетонитрила, 245 частей метанола и 620 объемов воды для хроматографирования. 
    
   Приготовление испытуемого раствора: точное количество озельтамивира, достаточное для получения 0,015% растворяют в подвижной фазе, затем 10 мл полученного раствора доводят до 100 мл подвижной фазой.

 

 
рисунок № 3. Хроматограмма озельтамивира

Содержания озельтамивира в анализируемо пробе определяют по площади и времени удерживания соответсвующего пика на хроматограмме.  
Таким образом, содержание озельтамивира фосфата в анализируемой субстанции должно быть эквивалентно 0,7612 мг озельтамивира (в соответствие с Британской Фармакопеей).

2. Альтернативные методы.

• УФ – спектроскопия раствора в метаноле. См. определение подлинности. 
  

10. . Хранение

Озельтамивира хранят в защищенном от света месте. При  неправильном хранении данной субстанции может произойти ионизация данного вещества и его кристаллизация:

 

 

1. . Римантадин

 

МНН:  римантадин 
ИЮПАК: альфа-метилтрицикло[3.3.1.1.7]декан-1-метанамин гидрохлорид 

2. Изомерия

Изомерия римантадина представлена двумя стереоизомерами:

Так как римантадин представляет собой циклическую насыщенную систему и нельзя изменить конфигурацию, не нарушив жесткую структуру адамантана, изомеры связанные с конфигурацией трицикла отсутствуют, несмотря на наличие четырех ассиметрических атомов. 

 

2. Синтез римантадина

       В настоящее время известно несколько способов получения римантадина гидрохлорида:

• из 1-ацетиладамантана с получением оксима и восстановлением его до конечного продукта алюмогидридом лития в тетрагидрофуране.
• из 1-адамантанкарбоновой кислоты
• из адамантана, который последовательно превращается в 1-бромадамантан (промышленный синтез)

       Наиболее рациональным является синтез из адамантана:

 

      Синтез начинается с реакции бромирования адамантана в среде четыреххлористого углерода с использованием меди в качестве катализатора. Последующее превращение бром-адамантана связано с образованием 1- адамантан карбоновой кислоты в реакции карбоксилирования и дальнейшем получением ее ангидрида.  
      Важная стадия – получение ацетиладамантана. Данный продукт также может использоваться для получения римантадина по второму способу, в реакции с образованием оксима: 
 
                               

      В новых методиках в качестве растворителя используют толуол, без добавления пиридина, так как толуол является менее токсичным, чем пиридин. 

3. Основные примеси

В соответствие с Фармакопеей США выделяют следующие примеси:

1. Неорганические примеси – тяжелые металлы, допустимое содержание 0,2%
2. Неспецефические органические примеси, наличие которых связанно с процессом синтеза (ацетиладамантадин), содержание которых определяют тонкослойной хроматографией.
3. Специфической примесью является толуол, используемый как растворитель, при получении римантадина. Его определение проводят методом газовой хроматографии, допустимое содержание 0,1%. 
   

 

4. Состав и ЛФ оригинального препарата и дженериков

      На данный момент на фармацевтическом рынке в России римантадин представлен оригинальным препаратом, выпускаемым под торговым названием «Флумадин» («Flumadine»), и достаточно большим количеством дженерических препаратов.

Таблица 5

Состав, формы выпуска лекарственных средств, содержащих римантадин

Торговое название и производитель	Состав		Биодоступ-ность
	активные вещества	вспомогательные вещества
таблетки:
Флумадин    Forest Laboratories -  Форест Лаб. (США)	римантадин гидрохлорид,  100 мг	стеарат магния,  микрокристаллическая целлюлоза, крахмал картофельный	54%
Полирем    НИИ гриппа РАМН,  Россия	римантадин гидрохлорид,  50 мг	кальция стеарат, магния карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный	50%
Римантадин -СТИ Ирбитский ХФЗ, ОАО	римантадин гидрохлорид,  50 мг	лактоза, крахмал картофельный, стеарат	40%
Римантадин ОАО «Татхимфарм препараты»	римантадин  гидрохлорид,  50 мг	лактозы моногидрат, крахмал картофельный, тальк, кальция стеарата моногидрат	30-40%
Ремантадин Олайнфарм,  Латвия	римантадин  гидрохлорид,  50 мг	лактоза, крахмал картофельный, стеарат	40%
Ремантадин У Фарма,  Украина	римантадин  гидрохлорид,  50 мг	лактоза, крахмал картофельный, стеарат	30-40%
сиропы для детей:
Флумадин Forest Laboratories -  Форест Лаб. (США)	римантадин гидрохлорид, 50мг/5мл	вода очищенная, сорбитол, мононатрия цитрат, сахарин натрия, ароматические добавки	50%
Альгирем ЗАО «Корпорация Олифен», Россия	римантадин гидрохлорид,   2 мг	сахар; натрия альгинат; кислотный красный 2С; вода очищенная	45%
Орвирем ЗАО «Корпорация Олифен», Россия	римантадин гидрохлорид,  10 мг	альгинат натрия; сахар; краситель E122; вода очищенная	45%