Озельтамивир

Содержание

Введение……………………………………………………………….........2

1. Озельтамивир……………………………………………….….….....4
1. Изомерия……………………………………………….……...4
2. Получение озельтамивира…………………………………....6
3. Основные примеси…………………………………………....8
4. Состав препарата……………………………………….…....10
5. Биотрансформация в организме…………………….………11
6. Связь строения с действием……………………….………...12
7. Физико-химические свойства…………………………….....15
8. Подлинность…………………………………………….……16
9. Количественное определение…………………………….....18
10. Хранение………………………………………………….…..19
2. Римантадин……………………………………………………….....20

2.1  Изомерия………………………………………………….......20

2.2. Синтез римантадина……..…………………………………..21

2.3. Основные примеси………………………………………..….22

2.4. Состав и лекарственные формы оригинального препарата и дженериков……………………………………………………….…23

2.5. Биотрансформация в организме………………………….…26

2.6. Связь строения с действием………………………………....26

2.7. Физико-химические свойства…………………………….…28

2.8. Подлинность……………………………………………….…28

2.9. Количественное определение……………………...…….….30

2.10. Хранение……………………………………………….……...31

      3. Ситуационная  задача…………………………………………....…..33

      Заключение……………………………………………………………..34

      Список  используемой литературы……………………………....…....36

 

 

 

 

 

Введение

На сегодняшний день проблема профилактики и лечения вирусных инфекций, а именно заболевания гриппом, является очень актуальной. Это связано с большим числом штаммов вируса, их быстрой мутацией, и, как следствие, распространение эпидемий. 

Согласно статистике ВОЗ, смертность от гриппа невысока и составляет порядка 18 смертей на 100 000 жителей.  Наиболее опасными являются осложнения, вызываемы данным заболеванием, такие как пневмония, миокардит перикардит и другие. После гриппа часто наблюдаются обострения хронических заболеваний: бронхиальной астмы, хронического бронхита, пиелонефрита. К тому же наиболее подвержены риску заболеваемости гриппом дети в возрасте до двух лет и взрослые  старше 65.  В этих возрастных группах смертность от осложнений, перенесенных после гриппа, составляет 86%.

В настоящее время разработано большое количество противовирусных средств, которые помогают снизить заболеваемость.   Противовирусные средства представляют собой  соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций, действие которых избирательно направлено на разные стадии ее развития и жизненного цикла вирусов.

По химической структуре их можно классифицировать следующим образом:

• аналоги нуклеозидов (зовудин, ацикловир)
• производные липидов (саквинавир)
• производные адамантана (адмантадин, ремантадин)
• производные ладолкарболовой кислоты (фоскарнет)
• производное - аминоциклогексенкарбоновой кислоты (озельтамивир)

 

• производные тиосемикарбазона (метисазон)
• препараты, продуцируемые клетками макроорганизма (интерфероны)

 

В своей курсовой работе я рассмотрела  противовирусные  лекарственные препараты, по химической природе относящиеся к производным адмантана – римантадин, и производным аминоциклогексенкарбоновой кислоты - озельтамивир.

Данные препараты имеют различные механизм действия: римантадин -  блокатор М₂ - каналов, озельтамивир - ингибитор фермента нейромидазы, разные фармакокинетические и фармакодинамические показатели, а соответственно разную эффективность  при лечении и профилактики гриппа.

Поэтому в данной работе я сравнила их относительно эффективности, биодоступности, токсичности, что напрямую связано со строением и физико-химическими свойствами.

 

 

 

1. Озельтамивир 
   

МНН:  Озельтамивир 
ИЮПАК: Этил-(3R,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилат

 

1. Изомерия

      Изомерия озельтамивира обусловлена наличием в молекуле трех ассиметрических атомов углерода ( при С₃, С₅, С4), таким образом, количество стереоизомеров составляет восемь (по формуле ==8). Стереоизомеры озельтамивира представлены в таблице 1:

Таблица  1

Стереоизомеры озельтамивира

Формула изомера	Название ИЮПАК
	Этил-(3R,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)- циклогекс-1-ен-1-карбоксилат
	Этил-(3S,4R,5R)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)- циклогекс-1-ен-1-карбоксилат
	Этил–(3R,4S,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)- циклогекс-1-ен-1-карбоксилат
	Этил–(3R,4R,5R)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)- циклогекс-1-ен-1-карбоксилат
	Этил–(3R,4S,5R)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)- циклогекс-1-ен-1-карбоксилат
	Этил–(3S,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)- циклогекс-1-ен-1-карбоксилат
	Этил–(3S,4S,5R)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)- циклогекс-1-ен-1-карбоксилат
	Этил–(3S,4S,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)- циклогекс-1-ен-1-карбоксилат

 

    

           Активным является только один стереоизомер – этил-(3R,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоксилат, так как именно такое положение в пространстве ацетамидной и карбоксильной группировок отвечают за связывание с каталитическим участком фермента – нейромидазы. Изменение положения ацетамидной группы в пространстве нарушает связывание озельтамивира с ферментом и способствует уменьшению его противовирусной активности. 

 

2. Получение озельтамивира

В настоящее время существует несколько методик синтеза данной субстанции. Основным является способ получения, разработанный Gilead Sciences – американской биотехнологической компанией. Начинается синтез с реакции этерификации шикимовой кислоты: 

 

 

 
         Важной стадией является получение смеси изомеров мезилатов, которые путем взаимодействия с гидрокарбонатом натрия дают эпоксид. Эпоксиды имеют высокую реакционную способность по сравнению с эфирами, поэтому имеют большее значение при синтезе.  
      Раскрытие эпоксида происходит при взаимодействии с азидом натрия, образующиеся азиды дают азиридин:

          В результате раскрытия цикла азиридина получается амин, кислотный гидролиз которого способствует удалению иминов из процесса синтеза.

 
         Последняя стадия – ацетилирование уксусным ангидридом, в результате последующей кристаллизации получается конечный продукт – озельтамивир, преобразуемый до озельтамивира фосфата путем реакции с фосфорной кислотой. 
          Конечный продукт получается достаточно чистым (99,7%), а общий выход составляет 17-22%.

       В некоторых источниках также рассматривается синтез озельтамивира, не использующий шикимовую кислоту:

• Синтез Кори  – основан на реакции Дильса-Альдера бутадиена и акриловой кислоты.
• Синтез Шибасаки  - начинается с энантиоселективной дессимметризации азиридина  с триметилсилил азидом (TMSN3).
• Синтез Фукуяма – начинается синтез с реакции Дильса-Альдера пиридина и акролеина.

      При использовании данных методов получения озельтамивира особенно важно учитывать стереоизмерию, ввиду получения неактивного изомера озельтамивира. 
      Наиболее перспективным является синтез  Троста – это самый короткий способ получения озельтамивира на сегодняшний день. Он связан с получением лактона путем взаимодействия бутадиена и акриловой кислоты.  

 

      Выход в данном случае составляет примерно 30%, а исходный материал является достаточно дешевым.

 

 

3. . Основные примеси

       В соответствие с Британской Фармакопей XII издания, при анализе субстанции озельтамивира надо учитывать присутствие следующих примесей:

Таблица 2

 
 Примеси озельтамивира

При-месь	Формула	Название ИЮПАК	Методы определения и допустимое содержание
А		(3R,4R,5S)-5-ацетамидо-4-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота	Жидкостная хроматография;  0,1%
В		Этил-(1R,2R,3S,4R,5S)-5-амино-4-ацетамидо-2-азидо-3-(1-этилпропокси)-циклогексан-карбоксилат	Жидкостная хроматография совместно с масс-спектрометрией;  0,01%
С		(3R,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси) -циклогекс-1ен-1-карбоновая кислота	Жидкостная хроматография; 0,3%
D		Этил-4-ацетамидо-3-гидроксибензоат	Жидкостная хроматография; 0,1%
E		Метил-(3R,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1ен-1-карбоксилат	Жидкостная хроматография; 0,1%
F		Этил-(3R,4R,5S)-4-ацетамидо-5-амино-3- (1-метилпропокси)-циклогекс-1ен-1-карбоксилат	Жидкостная хроматография; 0,1%
G		Этил-(3R,4R,5S)-5-ацетамидо-4-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1ен-1-карбоксилат	Жидкостная хроматография; 0,1%
H		Трибутилфосфин	Газовая хроматография; 0,15%

 

 

Специфическими примесями для субстанции озельтамивира являются: B, C и H (по таблице 2). Их присутствие связано с процессом синтеза.  
      Также для фармацевтического использования данного вещества имеет значение определение примесей: A, D, E, F, G. Они имеют близкое строение с активным изомером озельтамивира и могут связываться с каталитическим участком нейромидазы, тем самым уменьшать его фармакологический эффект, так как сами не имеют противовирусной активности. 
      В соответствие с Британской Фармакопеей общее (суммарное) содержание примесей не должно превышать 0,7%. Допустимо не принимать во внимание при анализе субстанции на чистоту наличие какой-либо примеси в пределах 0,05%. Содержание воды в чистой субстанции должно быть не более, чем 0,5% (содержание определяют на 0,500 г). 

 

4. Состав препарата

      На данный момент на фармацевтическом рынке озельтамивир представлен только оригинальным препаратом, выпускаемый под торговым названием «Тамифлю» («Tamiflu»), на данный лекарственный препарат действует патент до 2016 года.

Таблица 3

Состав и формы выпуска лекарственного препарата «Тамифлю»

ЛФ	Состав (в мг)		Производитель
	Активные вещества	Вспомогательные вещества
Капсулы, по 75 мг	озельтамивир фосфат - 98,5   (что соответствует 75 мг)	Крахмал прежелати-низированный - 46,4, повидон К30- 6,7; кросскармелоза натрия -3,4; тальк - 8,3; натрия стеарилфумарат - 4,7.   оболочка капсулы: 63 мг (желатин)	Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария (F.Hoffmann-La Roche Ltd.)
Порошок для приготовления суспензий	озельтамивир фосфат - 39,4  (что соответствует 30 мг)	Сорбитол, титана диоксид, натрия бензоат, мононатрия цитрат, натрия сахарин, ароматические добавки (пермасил 11900-31 Тутти-Фрутти)

 

 

5. Биотрансформация в организме и механизм действия

       Озельтамивир фосфат является пролекрством. В организме (в печени) подвергается гидролизу, под действием печеночных эстераз (CES1) до активного метаболита – озельтамивира карбоксилата:

      Карбоксилат не подвергается дальнейшей биотрансформации и выводится в неизменном виде из организма. 
      Метаболизм озельтамивира в организме связан с превращением сиаловой кислоты, которая способствует распространению вирусной инфекции. Механизм ее превращения под действием нейромидазы выглядит следующим образом: 

      Так, активная форма препарата – озельтамивир карбоксилат является аналогом сиаловой кислоты и, связываясь с активным каталитическим участком фермента нейромидазы, ингибирует ее. 

6. Связь строения с действием

В своей курсовой работе связь строения и действия озельтамивира я рассмотрела в сравнении с лекарственным препаратом той же фармакологической группы, обладающие аналогичным механизмом действием – занамивиром.

Таблица 4

Связь строения с действием