Острые лейкозы

 Основное диагностическое значение имеет исследование костного мозга. Основу диагностики острого лейкоза составляет обнаружение в пунктате костного мозга более 30% бластных клеток. В отличии от четких критериев острого лейкоза в миелограмме, изменения в анализах периферической крови (наличие бластных клеток, лейкоцитов или лейкопения, анемия, тромбоцитопения) являются частой, но не абсолютно обязательной и в разной степени выраженной лабораторной находкой.

 Стадии острого лейкоза:

1 стадия. Первая  атака заболевания - это стадия  развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от лечения. Начальная стадия при остром лейкозе не очерчена. Небольшие симптомы интоксикации - повышенная утомляемость, слабость - неопределенны, наблюдаются не у всех больных.

2 стадия. Ремиссия. Полной клинико-гематологической  ремиссией называется состояние,  характеризующиеся полной нормализацией,  клинической симптоматики (не менее  1 мес), анализов крови и костного  мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов, м.б. незначительная анемия (не ниже 100г\л), небольшая тромбоцитопения (не менее 100х109\л).

 Не полная  клинико-гематологическая ремиссия - это состояние, при котором  нормализуется клиническое показатели и гематограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток.

3 стадия. Рецидив  заболевания . обусловлен реверсией  лейкозного процесса к прежним  показателям в результате выхода  остаточной лейкозной клеточной популяцией из-под контролирующего действия цитостатической терапии. Клиника более выражена, чем в 1 стадии и труднее поддается терапии. В костном мозге нарастает бластоз, в периферическом крови - цитопения.

 В соответствии  с числом ремиссий м.б несколько рецидивов.

 Полные клинико-гемотологические  ремиссии более 5 лет (4 стадия) многие авторы расценивают как  выздоровление однако рецидивы  лейкоза отмечены и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии.

 Терминальная  стадия лейкоза может выделяться  как завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии. 

ЛЕЧЕНИЕ

 Современный  этап химиотерапии отличается  применением программ, составленных  в зависимости от патоморфологических  форм, особенностей течения заболевания. Эти программы позволили добиться ремиссии у 80-95% детей и 60-80% взрослых. Основное в лечении - цитостатическая терапия, направленная на максимальное уничтожение опухолевых клеток.

 Разработка  программ цитостатической терапии  согласуется с данными клеточной  кинетики при остром лейкозе. Известно, что пролиферирующие клетки проходят фазы митотического цикла: фаза митоза М, самая короткая, характеризуется образованием 2 дочерних клеток, постмитотическая фаза G1 - отражает период стабилизации, отдыха, фаза синтеза S - характеризуется синтезом, удвоением ДНК, премитотическая фаза G2, когда клетка готова к делению.

 С позиций  клеточной кинетики все химиопрепараты  делятся на 2 группы.

 Первая группа - это химические агенты, специфически действующие на клеточный цикл. Вторая - вещества действию которых проявляется независимо от цикла (циклонеспецифические).

 Основные  группы противолейкозных препаратов.

1. глюкокортикостероиды - нециклоспецифические, блок g1,s

2. антиметаболиты: 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, метотрексат  - циклоспецифические, вступают в  конкурентные отношения с метаболитами, с предшествниками нуклеиновых  кислот.

 Цитозин - арабинозид (цитозар) - антикистаболит, блокирует синтез ДНК - циклоспецифичен.

3. растительные  алкалоиды, атимитотические средства - винкристин, винбластин - нециклоспецифичены, в больших дозах блок g2\т.

4. алкилирующие  средства - циклофосфан - нециклоспецифичен,  блок G фазы.

5. производные  нитромочевины - циклоспецифичны, лигибируют рост лейкозных клеток.

6. противоопухолевые  антибиотики (даунорубицин, рубиномицин,  адренамицин) - ингибируют рост лейкозных  клеток, подавляя синтез ДНК, РНК

7. ферменты (L-аспирагиназа, этапозид), L-аспирагиназа нециклоспецифична, блок в G1, S фазе (разлагает аспирин). Этапозид действует в G2 фазе.

8. анракиноины  (митоксантрон, амсакрин) - фазовонеспецифичны.

 Необходимо  учитывать следующие принципиальные  положения:

* сочетание  цитостатических препаратов оказывает  большее цитостатическое действие, причем комбинировать необходимо препараты различной фазово- и циклоспецифичности с нециклоспецифическими препаратами, чтобы охватить большее количество лейкозных клеток.

* соблюдение  цикличности и прерывистости  в применении препаратов

* длительность , упорность , достаточная активность  терапии

 В комбинированной  цитостатической терапии различают  следующие этапы:

1. индукция ремиссии

2. консолидация  ремиссии

3. профилактика  нейролейкемии

4. лечение в  ремиссию

5. постиндукционная терапии

 индукция  ремиссии заключается в проведении  курсовой цитостатической терапии  по эффективным программам при  условии развития ремиссии следующим  этапом является консолидация (закрепление)  ремиссии. Допустимо повторное индукционной  терапии или проведение более агрессивных схем.

 Задачей лечения  в период ремиссии является  дальнейшая максимальная редукция  бластных клеток. В этот период  осуществляют непрерывную низкодозную  поддерживающую терапию и\или  периодические курсы реиндукции.

 Лечение нелимфобластных (острых миелоидных) лейкозов:

 современная  терапия острых миелодных лейкозов (ОМЛ) включает как химиотерапию  так и трансплантацию костного  мозга.

 Первичная  доза лечения называется индукционной  химиотерапией. Наиболее эффективными  препаратами являются цитарабин (ара-Д.) и антрациклин (даунорубицин). Базисная программа "7+3" заключается в использовании ара-Д. В дозе 100 мг\м2\сутки в течении 7 дней и даунорубицина в дозе 45 мг\м2\сутки в течении 3 дней при непрерывной инфузии.

 В последние  15 лет с целью повышения эффективности производилась многочисленные попытки модификации основной программы терапии острых нелимфобластных лейкозов. Однако увеличение доз продолжительности курса, добавление препаратов других групп не привели к существенному улучшению результатов индукционной терапии.

 Схема лечения  "5+2" дает на 10% ремиссий меньше (цитозар 100мг\м2 5 дней, рубомицин  60мг\м2 2 дня.

 Схема ОАН  - онковин 2мг\день в\в, цитозар  100 мг\м2 7дней, преднизолон 100 мг внутрь 5 дней.

 Схема ДАТ  ( схема 7+3+ тиогуанин) 100мг\м2 внутрь ежедневно

 сразу после  констатации полной ремиссии  проводят несколько (обычно 3) курсов  консолидации по программе индукции  или близкой к ней. Но наиболее  современным подходом к проблеме  постиндукционной терапии является  проведение нескольких курсов терапии, интенсивность которых превышает индукционную, для этой цели используется программы терапии, включающие так называемые высокие дозы цитозара (до 3 г\м2 каждые 12 часов)

 При сохранении  полной ремиссии переходят к  следующему этапу - поддерживающей терапии в ремиссии: курсы "5+2" проводят с интервалом 2,5-3 недели в течении 5 лет. Другой вариант терапии в ремиссию: ежемесячные введения Ара с 200мг\м2 5 дней в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами: 1 мес 6-меркаптопурин 75 мг\м2 каждые 12 часов 5 дней, 2 мес - циклофосфан 1000 мг\м2 1 день курса, 3 мес - производные нитромочевины 75 мг\м2 1 день, 4 мес - рубомицин 45 мг\м2 1,2 день курса, 5 мес - винкристин 2 мг 1 день курса. Затем препараты меняются в отраженном порядке.

 По данным многих авторов, риск рецидива после химиотерапии от 60-90%, а пятилетняя выживаемость 10-50% больных острыми нелимфобластными лейкозами. Проведение трансплантации костного мозга (ТКМ), особенно у молодых лиц (моложе 20) дает пятилетнюю выживаемость после ТКМ наблюдается в 40-60% случаев. У больных старше 30 лет строгих преимуществ ТКМ не существует : длительная выживаемость достигается в 30-40% случаев после ТКМ и в 20-40% случаев после химиотерапии. Для подготовки больных к ТКМ применяют высокие дозы циклофосфана или цитозара и тотальное терапевтическое облучение тела. Нормальные костномозговые клетки должны быть получены от HLA- идентичного донора - сиблинга. Для ТКМ требуется несколько игл большого диаметра для аспирации костного мозга. Донору дают наркоз и помещают в положение на животе. Из обеих задних подвздошных остей делают примерно 200 аспираций. Набирают примерно 1 литр костного мозга, который затем фильтруют и вводят в\в реципиенту. Инфузированные клетки находят дорогу в костный мозг и в течении 3-4 недель, восстанавливают кроветворение. После трансплантации костного мозга рецидивы наступают у немногих больных, а основной причиной смерти являются осложнения трансплантации: отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина, иммунодефицит.

 Химиотерапия  больных острыми лимфобластными  лейкозами (ОЛЛ):

 прогресс  в развитии противолейкозной  терапии особенно демонстративен  при ОЛЛ. Количество полных  ремиссии достигается до 90% детей  и 70-80% у взрослых.

 Для индукции  ремиссии используется следующие программы:

 ВПР

 винкристин 1.5 мг\м2 1 и 3-й дни

 рубомицин  60 мг\м2 3-4-5-й дни

 преднизолон  40 мг\м2 ежедневно 8 дней 

 ЛА-ВРП

L-аспарагиназа 15000 ЕД\м2 1-5

8-12

15-19

22-26 дни

VcR 2 мг в\в  8,15,22 дни

RmC 30-60 мг\м2 8,15.22 дни

 преднизолон 40 мг\м2 8-12

15-19

22-26 дни

 АЦОП (СНОР)

 адриабластин 50 мг\м2 1 день

 циклофосфан  750 мг\м2 1 день

 онковин 2 мг 1 день

 преднизолон  100 мг\м2 1 5 день

 Этап консолидации  ремиссии осуществляется построением  индукционных программ или интенсификация их.

(СНОР, РОМР, СОАР) 

 СОАР

 циклофосфан  50 мг\м2 каждые 8 часов 4 дня

 винкристин 2 мг 1 день в\в

(онковир)

 цитозар 50 мг\м2 каждые 8 часов

 преднизолон  60 мг\м2 внутрь 4 дня.

 Поддерживающая  терапия в ремиссии ОЛЛ - признанный  и необходимый этап терапии (начинается через 7-10 дней после консолидации)

6-меркаптопурин  75 мг\м2 внутрь ежедневно 5 дней  в неделю

 метотрексат  20 мг\м2 1 раз в неделю на 6 дней

 циклофосфан  200 мг\м2 1 раз в неделю 7 дней. 

 Каждые 2-3 мес  проводят курсы усиления (СОАР, РОМР, СНОР). 

ПРОФИЛАКТИКА  И ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОЛЕЙКОЗА

 Профилактика  нейролейкоза должна начинаться  рано - в периоде индукционной  терапии. Многие зарубежные гематологи  предпочитают комбинированный метод,  включающий облучение головы  в суммарной дозе 18-24 Гр и эндолюбальное введение метотрексата 12,5 мг\м2 4-6 раз интервалом 3-5 дней, возможно сочетание метотрексата и цитозара (30 мг\м2 ). Тестом, подтверждающим диагноз, является исследование ликвора, глазного дна, ЭЭГ, присоединение неврологической симптоматики, для лечения - наиболее универсальным средством является интратекальное введение метотрексата в дозе 12,5 мг\м2 каждые 5 дней.

 Помимо метотрексата, можно вводить и другие цитостатические  препараты: цитозар (30 мг\м2 ), циклофосфан  (80-100 мг\м2 ). В случае недостаточного эффекта целесообразно использовать лучевую терапию в локальной разовой дозе 50-200 Гр через 1-2 дня, курс продолжают до клинического эффекта. Лечение нейролейкоза следует продолжать до полной санации ликвора.

 Симптоматическая (вспомогательная) терапия острых лейкозов: