Хронический миелобластный лейкоз

КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ  МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ  ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

РЕФЕРАТ

 

 

 

НА ТЕМУ: « ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ»

 

 

 

 

 

ВЫПОЛНИЛА: ШАЙХУТДИНОВА ФАВЗИЯ ШИГАПОВНА

СЛУШАТЕЛЬ  АТТЕСТАЦИОННО-СЕРТИФИКАЦИОННОГО ЦИКЛА

«КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Казань 2012

 

Общие сведения

 

       Хронический  миелобластный лейкоз (ХМЛ, хронический миелолейкоз, хронический миелоидный лейкоз) – форма лейкоза, которая характеризуется усиленным и нерегулируемым ростом преимущественно миелоидных клеток в костном мозге и их накоплением в крови. ХМЛ – гемопоэтическое клоновое заболевание, основным проявлением которого является пролиферация зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, эозинофилов и базофилов) и их предшественников; вариант миелопролиферативного заболевания, ассоциированный с характерной хромосомной транслокацией (филадельфийской хромосомой).

      

Эпидемиология

 

       В структуре  заболеваемости гемобластозами хронический миелолейкоз занимает пятое место ( 8,9% случаев ). Нестандартизованный среднегодовой показатель заболеваемости на 100 000 населения составляет 1 случай. Он диагностируется редко в детском и юношеском возрасте, встречается обычно в возрасте 20-60 лет, реже в старческом и совсем редко у детей до 10 лет с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

       ХМЛ стал первым  злокачественным заболеванием, связанным  с конкретной генетической аномалией. В случае ХМЛ такой характерной аномалией является хромосомная транслокация, которая проявляется присутствием в кариотипе так называемой филадельфийской хромосомы (Рh-хромосома). Эта мутантная хромосома получила свое название по месту работы ее первооткрывателей Питера Ноуелла (Пенсильванский университет) и Дэвида Хангерфорда (университет Темпл), которые впервые описали ее в 1960 году в Филадельфии (штат Пенсильвания, США).

       Филадельфийская хромосома образуется в результате делеции основной части длинного плеча хромосомы 22 и транслокации в дистальный участок длинного плеча хромосомы 9. Это приводит к удлинению хромосомы 9. В тоже время небольшой фрагмент хромосомы 9 переносится в оставшийся участок длинного плеча хромосомы 22. В результате образуется химерный ген BCR-ABL, кодирующий белок с молекулярной массой 210 (р210). Белок, продукт этого химерного гена, функционирует как тирозинкиназа с повышенной ферментативной активностью, что приводит к нарушению контролируемых им метаболических путей и процесса  обновления клеток. За счет повышения тирозинкиназной активности этот белок может подавлять апоптоз кроветворных клеток, вызывая их избыточное накопление в организме. Аномальная хромосома обнаруживается почти во всех клетках миелопоэза (до 88%) и в В-лимфоцитах, поэтому все потомство – гранулоциты, моноциты, эритрокариоцитыи мегакариоцитыпринадлежат опухолевому клону. Это объясняет разнообразие клеточных вариантов бластной трансформации. Рh-хромосома выявляется в большей части клеток миелоидной ткани костного мозга, как при прогрессировании лейкоза, так и в период ремиссии.

       Для ХМЛ свойственно  первичное поражение костного мозга с постепенным нарастанием опухолевой массы, которое сопровождается увеличением лейкозных миелокариоцитов, замещением жирового костного мозга и инфильтрацией лейкозными клетками органов и тканей.

       Вытеснение нормальных  ростков кроветворения, неэффективный эритропоэз, появление аутоантител к эритрокариоцитам и тромбоцитам приводит к развитию анемии и тромбоцитопении. Лейкозная инфильтрация может поражать любые органы и ткани. Гиперлейкоцитоз вызывает лейкостазы в сосудах, чаще головного мозга. Следствием чего является нарушение мозгового кровообращения, либо развитие ДВС-синдрома и сопутствующей кровоточивости. Большая опухолевая масса, особенно в период цитостатической терапии, сопровождается распадом клеток, что приводит к повышению в крови  и моче мочевой кислоты и уратов. Инфильтрация опухолевыми клетками селезенки обуславливает ее рост, а быстрое увеличение ее размеров способствует развитию тяжелых осложнений.

     По мере прогрессирования  заболевания в опухолевом клоне  возникают дополнительные мутации, которые приводят к развитию новых субклонов, обладающтх высокой пролиферативной активностью. Появление их указывает на на клоновую эволюцию заболевания, исход егов терминальную стадию. Опухолевые клетки теряют способность к созреванию.Блок в дифференцировке происходит на стадии бластных клеток (миелобластов, В-лимфобластов, эритробластов, мегакариобластов)

 

Клиническая картина

 

       В большинстве случаев диагноз хронического миелолейкоза ставят в его развернутой стадии. Заболевание часто протекает бессимптомно и обнаруживается случайно по повышению числа лейкоцитов при проведении общего анализа крови.

       В течение ХМЛ можно условно выделить три стадии (периода): начальную с незначительными гематологическими признаками, развернутую с выраженной клинико-гематологической симптоматикой и терминальную стадию, характеризующуюся прогрессированием дистрофических изменений.

       Начальная стадия. Заболевание чаще развивается постепенно, исподволь и первоначально может клинически ничем не проявляться либо наблюдается потливость, слабость, повышенная утомляемость. Иногда отмечаются «летучие» боли в суставах или тяжесть в левом подреберье в связи с увеличением селезенки. Течение болезни, особенно в отсутствии цитостатической терапии, может быть как медленным, так и прогрессирующим в зависимости от скорости роста опухоли, а также степени сохранности нормального кроветворения. Ведущее место среди клинических симптомов занимает спленомегалия как следствие миелоидной метаплазии селезенки.

       Развернутая стадия. ХМЛ характеризуется прогрессированием болезни: увеличиваются размеры селезенки, позже печени, иногда лимфатических узлов, нарастает астенический синдром. Спустя 1-1,5 года развивается анемия, могут присоединяться интеркуррентные заболевания, например, пневмония, при прогрессировании ХМЛ может возникнуть ДВС-синдром. Быстрое увеличение размеров селезенки приводит к развитию периспленита, а иногда инфаркта селезенки. Длительность развернутой стадии заболевания варьирует в среднем до 5 лет.

       Терминальная стадия (бластный криз)   ХМЛ характеризуется внезапным появлением новых проявлений болезни. Это может быть быстрый рост селезенки, приводящий к перисплениту или инфаркту, лихорадка, резкая потливость, слюнотечение, боли в костях, увеличение лимфатических узлов ( с трансформацией в гематосаркому). Лейкозная инфильтрация может наблюдаться в любом органе, в частности в легком, коже и т.д. Нарастают интоксикация и дистрофические изменения в органах, кахексия.

 

Картина крови  и костного мозга

 

        Изменения в мазках крови и костном мозге, наблюдающиеся при хроническом миелолейкозе, приведены в таблице 1

 

Таблица 1

 

Картина крови и костного мозга на разных стадиях ХМЛ

 

	Начальная стадия	Развернутая стадия	Бластный криз
Кровь	Лейкоцитоз и наличие гранулоцитов на разных стадиях созревания Содержание бластов >2% Повышено содержание базофилов Повышено содержание эозинофилов Тромбоцитоз Легкая анемия Ядросодержащие эритроциты	Повышено содержание промиелоцитов Содержание бластов более высокое Содержание базофилов >20% Повышено число ядросодержащих эритроцитов Устойчивая тромбоцитопения Анемия	Содержание бластов >20% Повышено содержание промиелоцитов Повышено содержание базофилов  и эозинофилов Тромбоцитопения Анемия
Костный мозг	Гиперплазия миелоидного ростка Содержание бластов <5% Соотношение миелоидного и эритроидного ростка 10:1 Повышено содержание предшественников базофилов Снижено содержание эритроцитов Повышено содержание мегакариоцитов	Дисплазия Содержание бластов >5% но <20% Сдвиг лейкоцитарной формулы влево Повышено содержание базофилов Скопление пролиферирующих мегакариоцитов Миелофиброз	Содержание бластов >20% Крупные скопления бластов Усиление миелофиброза Выраженная дисплазия всех трех ростков

 

Иммунологический  фенотип. По иммунологическому фенотипу бластов выделяют 7 вариантов бластного криза: миелоидный,  лимфоидный, моноцитарный, эритроидный, мегакариоцитарный,  - недифференцированный и смешанный. Наиболее часто (у 60% больных) опухолевые клетки имеют миелоидную природу, у 20% - лимфоидную, у 5% - экспрессируют антигены эритроидных и мегакариоцитарных клеток, у 15% фенотип клеток свойственен острому недифференцированному лейкозу. У некоторых больных обнаруживают смешанный вариант бластного криза ХМЛ. Причина гетерогенности маркеров бластных клеток при ХМЛ заключается в поражении стволовой кроветворной клетки. В таблице 2 представлены варианты бластного криза и и соответствующий им иммунологический фенотип опухолевых клеток.

 

Таблица 2

Варианты бластного  криза ХМЛ

 

Дифференцировочные антигены	Варианты бластного  криза
CD 34,  HLA-DR	Стволовоклеточный
миелоидные и лимфоидные	Смешанный
CD 10,  CD 19,  HLA-DR	Лимфобластный
CD 15	Миелобластный
CD 13,  CD 14,  CD 11в	Миеломонобластный
гликофорин А	Эритробластный
CD 41 или CD 61	Мегакариобластный

 

Диагностика

 

       Предположение о ХМЛ часто делается на основании общего анализа крови, демонстрирующего повышение количества гранулоцитов всех типов, включая зрелые миелоидные клетки. Количество базофилов и эозинофилов повышено практически всегда, что позволяет дифференцировать ХМЛ и лейкимоидную реакцию. При диагностике ХМЛ часто проводится биопсия костного мозга, однако лишь морфологической оценки костного мозга недостаточно для постановки диагноза хронического миелолейкоза.

       В  конечном счете, ХМЛ диагностируется  посредством выявления филадельфийской  хромосомы в образцах костного  мозга. Эта характерная хромосомная  аномалия может быть выявлена  в результате цитогенетического  анализа, при  помощи флюорисцентной  гибридизации in situ или детекции гена BCR-ABL методом ПЦР.

       Провести  дифференциальную диагностику хронического  миелолейкоза и лейкимоидных  реакций  позволяет и снижение  или отсутствие активности щелочной  фосфатазы в лейкоцитах. Оценку  активности щелочной фосфатазы проводят методом цитохимического окрашивания. Этот фермент содержится в гранулах сегменто- и палочкоядерных нейтрофилов. По мере созревания нейтрофилов его активность повышается. Активность фермента определяют путем оценки интенсивности окрашивания и числу гранул в 100 нейтрофилах. При лейкимоидных реакциях активность фермента повышается, а при хроническом миелолейкозе -  снижается. Причиной лейкимоидных реакций, напоминающих лейкоз, служит тяжелая инфекция или воспаление. Различия между ХМЛ и лейкимоидными реакциями приведены в таблице 3.

 

Таблица 3

 

Различия между лейкимоидной реакцией и ХМЛ

 

Критерии	Хронический миелолейкоз	Лейкимоидная реакция
Нейтрофилы	Разной степени зрелости, включая  бласты	Сдвиг лейкоформулы влево, увеличено  число палочек, метамиелоцитов, бласты попадаются кране редко
Эозинофилы	Содержание повышено	Нормальное содержание
Базофилы	Содержание повышено	Нормальное содержание
Тромбоциты	Содержание повышено, присутствуют аномальные формы	Нормальное содержание
Анемия	Обычно имеется	Обычно отсутствует
Активность щелочной фосфатазы	Снижена	Повышена
Филадельфийская хромосома	Присутствует	Отсутствует
Токсогенная зернистость	Отсутствует	Присутствует
Тельца Дели	Отсутствуют	Присутствуют

 

Лечение

 

       \Целью лечения ХМЛ служит гематологическая ремиссия, о достижении которой говорит нормализация показателей общего анализа крови, отсутствие спленомегалии и отрицательные результаты на филадельфийскую хромосому или ген BCR-ABL. В развернутой стадии для лечения используют гидроксимочевину, интерферон альфа и бисульфан. Эти препараты обладают миелосупрессивным действием  и подавляют усиленную пролиферацию миелоидных клеток, приводя таким образом, к снижению числа лейкоцитов в крови. Однако предотвратить бластный криз эти и другие противоопухолевые средства не прзволяют. Для лечения хронического миелолейкоза используют также лейкафераз, который позволяет быстро снизить  число лейкоцитов в крови путем их удаления с помощью клеточного сепаратора ( эритроциты возвращаются в кровь больного). Для поддержания ремиссии используют цитостатические препараты.

       Новый  подход к лечению хронического  миелолейкоза заключается в непосредственном  ингибировании тироксинкиназы, кодируемый  геном филадельфийской хромосомы BCR-ABL. В качестве ее ингибитора используют иматиниб (Гливек), который подавляет пролифкрацию, замедляет рост и индуцирует гибель клеток. Единственный способ излечения хронического миелолейкоза – трансплантация аллогенного костного мозга или стволовых клеток. Однако такое лечение сопряжено с высоким риском летального исхода, поэтому в настоящее время проводится много исследований, направленных на улучшение исхода этого лечения.