Фармакотехнологические исследования по разработке и изучению стабильности лекарственных форм с азитромицином

На правах рукописи

 

 

 

 

Бредихина Татьяна Александровна

 

 

 

Фармакотехнологические исследования

по разработке и изучению стабильности лекарственных форм с азитромицином

 

 

14.04.01 – технология получения  лекарств

 

 

 

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата фармацевтических наук

 

 

 

 

 

 

 

Пятигорск – 2013

 

Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

 

 

Научный руководитель:	Панкрушева Татьяна Александровна доктор фармацевтических наук, профессор
Официальные оппоненты:	Степанова Элеонора Федоровна доктор фармацевтических наук, профессор, Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, профессор кафедры технологии лекарств   Жилякова Елена Теодоровна доктор фармацевтических наук, профессор, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный научно-исследовательский университет», зав. кафедрой фармацевтической технологии, управления и экономики здравоохранения
Ведущая организация:	ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России

 

Защита состоится ____ ноября 2013 года в ____ часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.09 при ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.

 

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского медико-фармацевтического института – филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России по адресу: 357532, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11.

 

 

Автореферат разослан ___ октября  2013 г.

 

Учёный секретарь 

диссертационного совета               

 

Компанцева Евгения Владимировна

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Заболевания, передающиеся половым путем, относятся к числу наиболее часто регистрируемых во всем мире, включая страны с высоким уровнем развития системы здравоохранения. Это является серьёзной проблемой, так как перенесенные урогинекологические инфекции значительно снижают качество жизни и оказывают неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию женского и мужского организма.

В терапии данной группы заболеваний широко используются лекарственные препараты, оказывающие как общее воздействие на организм, так и местное. Последнее позволяет существенно повысить концентрацию активного вещества в очаге поражения, снизить уровень аллергических реакций, уменьшить количество побочных эффектов и т.д. Поэтому перспективным направлением фармацевтической технологии продолжает оставаться разработка новых препаратов противомикробного действия для местного применения в гинекологической и урологической практике.

Среди антимикробных препаратов одной из самых эффективных групп признаны макролиды, представителем которых является азитромицин. Он действует бактериостатически и бактерицидно, активен в отношении внутриклеточных возбудителей, грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий, в том числе вызывающих урогенитальные инфекции. Указанные факторы обосновывают актуальность разработки лекарственных форм азитромицина для местного применения.

Степень разработанности темы. В настоящее время азитромицин выпускается в лекарственных формах для энтерального (таблетки, капсулы, порошок для приготовления суспензии) и парентерального (лиофилизат для инфузионных растворов) применения. Известны результаты эксперимента, проведенные Р.М. Гусовым и Э.Ф. Степановой (2011), по разработке офтальмологического геля азитромицина. Однако исследования по созданию лекарственных форм локального воздействия (суппозиториев и геля) для использования в урологической и гинекологической практике отсутствуют. В связи с чем, новым направлением развития темы является разработка структуры и дизайна исследований, связанных с выбором оптимальных вспомогательных веществ и технологической схемы получения, влияющих на качество лекарственных препаратов, их фармакологическую активность и стабильность. Полученные результаты представлены в настоящей диссертационной работе.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является экспериментальное и теоретическое обоснование составов, технологии получения и оценки качества эффективных лекарственных форм азитромицина – вагинальных суппозиториев и геля, предназначенных для лечения инфекционных урогенитальных заболеваний.

Задачи исследования:

- обосновать и разработать составы и технологию получения вагинальных суппозиториев, содержащих азитромицин;

- обосновать и разработать состав и технологию получения вагинального геля азитромицина;

- провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору вспомогательных веществ при создании лекарственных форм азитромицина и оптимизации технологии их получения;

- разработать и валидировать методики количественного анализа азитромицина в суппозиториях и геле;

- осуществить оценку качества разработанных лекарственных форм азитромицина, исследовать их стабильность и установить сроки годности;

- изучить антибактериальную активность суппозиториев и геля азитромицина;

- разработать проекты нормативной документации на предлагаемые лекарственные препараты.

Научная новизна. На основании проведенных комплексных исследований впервые предложены состав и технология получения вагинальных суппозиториев с азитромицином на основах бутирол и витепсол Н-15, предназначенных для лечения урогенитальных инфекционных заболеваний.

Обоснован и предложен состав и технология получения вагинального геля азитромицина, предназначенного для лечения урогенитальных инфекционных заболеваний.

Предложены и валидированы методики количественного анализа азитромицина в суппозиториях и геле с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Установлена антибактериальная активность суппозиториев и геля азитромицина.

Определены показатели оценки качества суппозиториев и геля азитромицина. Изучена стабильность лекарственных препаратов в процессе длительного хранения, установлены сроки их годности.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается во всестороннем обосновании оптимальных составов вагинальных лекарственных форм азитромицина, подтверждающем влияние фармацевтических факторов (вид основы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), дисперсность, технологические приемы), на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов.

Практическая значимость работы заключается в том, что в результате комплексных исследований разработаны и предложены лекарственные формы азитромицина (суппозитории и гель), внедрение которых расширит ассортимент отечественных лекарственных препаратов антимикробного действия для местного применения в гинекологической и урологической практике.

На основании проведенных исследований разработаны проект фармакопейной статьи предприятия «Азитромицина суппозитории вагинальные на витепсоле Н-15, 200 мг», лабораторный регламент производства «Азитромицина суппозитории вагинальные на витепсоле Н-15, 200 мг».

По результатам исследований составлены методические рекомендации «Изготовление и контроль качества суппозиториев и мазей азитромицина», методические рекомендации «Технология, контроль качества и применение комбинированных суппозиториев в терапии воспалительных заболеваний различной этиологии», информационное письмо «Разработка и исследование суппозиториев для лечения инфекционных урогенитальных заболеваний», которые внедрены и используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедрах ГБОУ ВПО Курского государственного медицинского университета (КГМУ), ФГБОУ ВПО Воронежского государственного университета (ВГУ); ГБОУ ВПО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко (ВГМА им. Н.Н. Бурденко); ГБОУ ВПО Смоленской государственной медицинской академии (СГМА); ФГАОУ ВПО НИУ Белгородского государственного университета (БелГУ); ГБОУ ВПО Казанского государственного медицинского университета (Казанский ГМУ).

Методология и методы исследования. Методологической основой проведения эксперимента явились базовые научные теоретические положения фармацевтической технологии и биофармации, которые легли в основу разработки состава и технологии лекарственных форм азитромицина и нормативной документации. При выполнении работы использован комплекс физических, физико-химических, технологических, биофармацевтических, микробиологических методов исследований.

Положения, выносимые на защиту:

- результаты исследований по разработке состава и технологии получения вагинальных суппозиториев азитромицина;

- результаты исследований по разработке состава и технологии получения вагинального геля азитромицина;

- результаты биофармацевтических исследований in vitro по разработке суппозиториев и геля;

- результаты оценки качества и стабильности суппозиториев и геля азитромицина.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов обоснована комплексным использованием современных методов анализа, проведением валидационной оценки методики количественного определения. Статистическая обработка результатов проведена по общепринятым методикам ГФ ХI изд. (1987, вып. 1) с использованием пакета компьютерных программ Microsoft Excel.

Основные положения и научные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на: Всероссийской научно-практической конференции «Биотехнология. Биомедицинская инженерия и технология современных социальных практик» (Курск, 2009); секционном заседании Всероссийской школы-семинара «Современные наукоемкие лечебные и фармацевтические технологии для офтальмологии» для молодых ученых» (Белгород, 2009); IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2010); V и VI Всероссийских Бурденковских студенческих научных конференциях (Воронеж, 2009 - 2010); Всероссийской с международным участием научно-методической конференции «Фармобразование – 2010» «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2010); XVII и XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010, 2012); 66-й и 67-й региональных конференциях по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2011, 2012); 76-й и 77-й Всероссийских научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011, 2012); Всероссийской научно-практической интернет-конференции с международным участием «Современные аспекты разработки и совершенствования состава и технологии лекарственных форм» (Курск, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 45-летию фармацевтического факультета КГМУ «Традиции и инновации фармацевтической науки и практики» (Курск, 2011); научно-практической интернет-конференции «Биофармацевтические особенности создания лекарственных препаратов в аспекте их медицинского использования» (Харьков, 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2013).

По материалам диссертации, опубликовано 19 работ, в том числе 3 – в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых ВАК.

Основное содержание работы

Глава 1 Обзор литературы

Изложены проблемы распространенности урогенитальных инфекционных заболеваний и подходы к их профилактике и лечению. Дана характеристика антибиотиков макролидного ряда, в том числе объекта исследования – азитромицина. Проанализирована литература, отражающая фармакотехнологические исследования, проводимые по разработке мягких лекарственных форм – суппозиториев и мазей.

Глава 2 Материалы и методы исследования

В эксперименте использованы лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям нормативной документации и разрешенные к медицинскому применению. Описаны использованные в работе фармакопейные, общепринятые и разработанные методики анализа.

Глава 3 Разработка состава и технологии

вагинальных суппозиториев с азитромицином

При изготовлении суппозиториев особое внимание уделяется подбору состава основы, которая оказывает значительное влияние на фармакотехнологические свойства лекарственной формы. По результатам анализа литературы были использованы основы витепсол-Н 15, ГХМ 5-Т, бутирол (сплав гидрожира, парафина, масла какао – 60:10:30), желатино-глицериновая, полиэтиленоксидная (сплав ПЭО 400 и ПЭО 1500 – 1:9).

Обоснование оптимальной концентрации азитромицина и выбор основы при разработке суппозиториев осуществляли на основании данных изучения процесса его высвобождения, полученных в опытах in vitro методами диализа через полупроницаемую мембрану и прямой диффузии в агар. 

Исходя из анализа нормативной документации на выпускаемые лекарственные формы азитромицина энтерального применения (таблетки и капсулы), в состав модельных образцов суппозиториев его вводили в количестве 100, 200 и 300 мг. Суппозитории готовили методом выливания, антибиотик вводили в основу по типу суспензии. Выбор дозировки осуществляли методом диффузии в агар в отношении наиболее чувствительных к нему тест-штаммов микроорганизмов. Критерием оценки служили зоны ингибирования роста тест-культур при сравнении с контролем – водной суспензией азитромицина. Результаты опыта представлены в таблице 1.

Таблица 1 – Антимикробная активность модельных образцов суппозиториев

(` x ± Δ` x, n = 6, р < 0,05)

Объекты исследования	Содер- жание азитроми-цина, мг	Зоны задержки роста тест-микроорганизмов, мм
		St. aureus АТСС 6538-Р	B. cereus АТСС 10702	B. subtilis АТСС 6633	E. coli АТСС 25922
суппозитории на  основе бутирол	100	22,18±0,25	16,21±0,24	15,41±0,58	16,32±0,93
	200	26,07±0,30	18,48±0,90	19,29±0,19	19,67±0,53
	300	26,94±0,59	19,31±0,46	19,48±0,89	20,00±0,20
суппозитории на  основе витепсол	100	24,03±0,35	17,29±0,39	16,29±0,47	16,10±0,58
	200	25,89±0,08	19,80±0,31	18,98±0,94	18,58±0,93
	300	26,23±0,31	20,43±0,47	19,20±0,29	19,14±0,08
суппозитории на  основе ГХМ -5 Т	100	21,92±0,21	15,49±0,42	15,65±0,38	15,43±0,29
	200	24,50±0,90	18,94±0,30	18,02±0,18	17,83±0,42
	300	24,11±0,19	19,07±0,95	18,90±0,87	18,11±0,14
суппозитории на  ПЭО-основе	100	20,19±0,16	16,34±0,52	15,39±0,28	14,71±0,67
	200	23,87±0,54	18,94±0,67	18,34±0,53	17,01±0,36
	300	22,78±0,65	19,31±0,76	18,96±0,32	17,73±0,38
суппозитории на  желатино-глице  риновой основе	100	19,02±0,74	16,02±0,76	15,05±0,32	14,20±0,39
	200	21,06±0,28	17,87±0,76	17,80±0,35	17,33±0,73
	300	21,97±0,67	18,50±0,39	18,18±0,52	17,82±0,75
водная суспензия  азитромицина  (контроль)	100	28,89±0,30	19,78±0,41	18,34±0,27	18,03±0,01
	200	32,78±0,57	22,74±0,89	20,43±0,63	20,54±0,20
	300	33,46±0,32	23,42±0,63	21,84±0,89	21,39±0,75