Цирроз печени: классификация, этиология, патогенез, патологическая анатомия, осложнения, причины смерти

Ярким примером обтурационного билиарного цирроза, не осложненного инфекцией, является таковой при врожденной атрезии (отсутствии) желчных протоков. При этом поражаются внепеченочная и внутрипеченочная части желчевыводящей системы. В первом случае у новорожденных возникает и устойчиво держится выраженная желтуха, а через несколько месяцев после рождения наступает смерть. Очаговая атрезия внутрипеченочных протоков часто сопровождается более продолжительным течением болезни, вторичный билиарный цирроз может развиться уже у взрослого человека.

Цирроз печени, вызванный метаболическими расстройствами. Многие из аномалий, имеющих метаболическую природу и перечисленных при описании этиологической классификации, способны вызвать цирроз в детстве. Другие типы цирроза печени, возникающего в детстве, включают: индийский цирроз детского возраста, который встречается у 1—3-летних детей в Индии, имеет неизвестную этиологию и вызывает накопление в гепатоцитах больших количеств меди; билиарный цирроз вследствие атрезии  и кистозный фиброз или муковисцидоз (фиброзно-кистозная дегенерация). Здесь же мы уделим внимание изменениям печени при гемахроматозе. болезни Уилсона и недостаточности α₁-антитрипсина.

Гемохромотоз. Нормальная печень взрослого человека содержит около 0,3 гр железа. Более половины этого количества находится виде ферритина, а оставшаяся часть – виде гемосидерина. Равновесие в содержании железа зависит в основной от контроля за его всасыванием в кишечнике. Потеря железа в норме обычно мала и может возрастать лишь при кровотечениях и кровоизлияниях. Перегрузка железом, гемохроматоз, может стать следствием всасывания избыточных количеств железа, парентерального потребления препаратов железа или комбинации этих двух причин. Следует различать первичный (идиопатический) и вторичмый гемохроматоз.

Причины гемохроматоза следующие.

Первичный (идиопатический) гемохроматоз

Вторичный гемохроматоз

Повышенное потребление железа многократные переливание крови

избыточное поглощение железа с лекарственными препаратами, а также некоторыми видами пищи и напитков

Неэффективный эритропоэз и гиперплазия костного мозга

талассемия

сидеробластная анемия

Причины смешанного характера

алкогольный цирроз печени, порфирия, врожденное отсутствие трансферрина

При первичном гемохроматозе депозиты избыточного железа откладываются преимущественно в гепатоцитах, позднее в купферовских клетках. Вторичный гемохроматоз сопровождается поражением тех же клеток, но в обратной последовательности. Отложения гемосидерина выглядят под микроскопом как желтовато-коричиевые внутриклеточные гранулы, дающие положительную реакцию берлинской (или прусской) лазури по Перлсу (М.Perils), т.е. окрашивающиеся в голубой цвет.

Первичный гемохроматоз. Он характеризуется избыточным всасыванием железа из пищевых продуктов, что наблюдается начиная с рождения и далее, так что у взрослого человека запас железа вместо нормальных 3—5 г превышает 30 г. Заболевание встречается в среднем у 2 из 1000 человек. Мужчины болеют в 4 раза чаще женщин. Это объясняется защитным механизмом у женщин, выработанным в ответ на ежемесячные потери крови во время менструаций. Гемохроматоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген, обеспечивающий восприимчивость к этому заболеванию, локализуется на хромосоме 6. Обнаружена прочная связь между этим геном и выработкой антигена HLA-A3 и слабая связь — с HLA-A14 и В7.

Природа метаболического дефекта, приводящего к избыточному всасыванию железа, неизвестна. Возможно это связано с изменениями в кишечных эпителиоцитах, секреторными дефектами или аномалиями макрофагов, которые обеспечивают накопление железа в паренхиматозных клетках. Уровень плазмснного трансферрина (β-глобулина, транспортирующего железо) не повышен, однако более 75 % его находится в насыщенной форме (в норме 30 %).

Избыточное накопление железа отмечается в клетках печени, поджелудочной железы, эндокринных клетках и кардиомиоцитах. Больные могут поступить на лечение с признаками цирроза, диабета или с очаговой гиперпигментацией кожи — бронзовым диабетом (гемомеланозом). Среди прочих признаков встречаются псевдоподагра, гипогонадизм (синдром, обусловленный пониженной активностью половых желез), а также дилатационная (застойная) кардиомиопатия.

В печени депозиты железа сосредоточены преимущественно в гепатоцитах. Интенсивнее всего это отложение происходит в перипортальной зоне. На развитых стадиях болезни в процесс также вовлекаются эпителий желчных протоков, купферовские клетки и макрофаги портальных трактов. Фиброз первоначально развивается в портальных зонах, и постепенно формируется крупноузловой цирроз. Несмотря на то что развитие цирроза не соответствует интенсивности отложений железа, последнее все же рассматривается как фиброгенный фактор. Лечение вкючает к себя повторные веносекции (с целью кровопускания), причем с уменьшением содержания железа отмечают торможение фиброза. Тем не менее рано или поздно цирроз печени все же достигает своего полного развития. Помимо прочих осложнений цирроза, велика опасность возникновения рака печени.

Вторичный гемохроматоз. Он характеризуется накоплением железа первоначально и преимущественно в макрофагах. Позднее депозиты железа появляются и в паренхиматозных клетках, в частности в печени. Дальнейшая цепь событий: фиброз — цирроз. Подобная перегрузка железом под действием диетических факторов демонстративнее всего наблюдается у южноафриканцев из племени Банту. При приготовлении пищи и пивоварении они использовали железные горшки, вследствие чего в избытке поглощали железо, частицы которого находились в пище и пиве.

Всасывание железа усиливается при хроническом алкоголизме. При алкогольном циррозе печени в биоптатах этого органа можно встретить депозиты железа.

Болезнь Уилсона (гепатоцеребральиая дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Вильсона—Коновалова: S.A.K.Wilson, Н.В.Коновалов) представляет собой нарушение метаболизма меди, детерминированное парой аутосомно-рецессивных генов на хромосоме 13. Заболевание встречается не чаше, чем у 1 на каждые 200 000 человек и выражается в больших количествах меди, накапливающихся в печени, чечевицеобразных ядрах головного мозга, а также в почках и глазах.

Биохимическая аномалия при болезни Уилсона возникает в печени, и успешная пересадка печени приводит к излечению.

Природа этой аномалии неизвестна. Однако получены данные о возрастании концентрации меди в лизосомах гепатоцитов, что, по-видимому, связано с нарушением выделения этого металла с желчью. При этом содержание меди в печени увеличивается в 20 раз по сравнению с нормой. В печени снижен синтез плазменного металлопротеина и гликопротеина — церулоплазмина, относящегося к α-глобулинам и содержащего медь. Ген, ответственный за синтез церулоплазмина, находится на хромосоме 3. Низкие уровни сывороточного церулоплазмина встречаются у подавляющего большинства лиц с болезнью Уилсона, но не являются диагностическим маркером этого заболевания. Накопление меди в печени начинается в младенческом возрасте, со временем ее избыток поступает в кровь, затем медь накапливается в других органах.

Больной может обратиться за врачебной помощью с уже имеющимися острым гепатитом, молниеносной печеночной недостаточностью, хроническим, активным гепатитом или циррозом. И все это может быть, начиная с 5-летнего возраста. Поэтому определять, есть болезнь Уилсона или ее нет, следует у любого юного пациента с хронической болезнью печени. Гистологическими признаками заболевания являются ожирение и зоны некроза гепатоцитов, хронический активный гепатит и прогрессирующий фиброз, завершающийся крупноузловым циррозом. Имеются избыточное выделение меди с мочой и повреждение эпителия почечных канальцев, приводящее к аминоацедурии (повышенному выведению с мочой одной или нескольких аминокислот, иногда продуктов их обмена). Отложения меди в прозрачных и эластичных задних пограничных пластинках роговицы [десцеметоных (J.Descеmet) оболочках глаз] создают желтовато-зеленые или зеленовато-коричневые пигментные кольца Кайзера—Флейшера (B.Kaysеr. R.Flеischеr).

Недостаточность α₁-антитрипсина (α₁-АТ). Белок α₁-AT — ингибитор протеаз, синтезируется гепатоцитами и макрофагами. В настоящее время известно не менее 30 вариантов этого белка. Недостаточность α₁-АТ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Нормальный фенотип протеина обозначается ках ММ или PiMM (ингибитор протеазы), и нормальные сывороточные концентрации этого белка колеблются в пределах 2— 4 г/л. Клинически наиболее важный вариант обозначают Z (PiZ). Гомозиготы по белку PiZZ обладают уровнем циркулирующего α₁-АТ, составляющим 10 % от нормы. Синтезируется аномальный белок, в молекуле которого есть единственное замещение аминокислотных остатков (³⁴²Glu → Lys): такой белок не может секретироваться печеночными клетками. Поэтому он накапливается в виде PAS-положительных шариков и телец преимущественно в гепатоцитах перипортальных зон.

Недостаточность α₁-АТ наблюдается не только при поражениях печени, но и панацинарной эмфиземе легких. В зависимости от возраста больного отмечают два наиболее частых заболевания печени: у новорожденных — гепатит, у детей и взрослых — цирроз печени. Механизмы, приводящие к циррозу, неизвестны.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Патогенез цирроза

В настоящее время это заболевание расценивают как исход продолжительного некротического процесса в паренхиме печени. Неравномерная гиперплазия гепатоцитов и фиброз пагубно сказываются на внутрипеченочном кровообращении. Поэтому независимо от первоначальной причины повреждения паренхимы гепатоциты продолжают погибать уже в результате вторичной ишемии. Далее изменения прогрессируют вплоть до летального исхода от печеночной недостаточности и(или) портальной гипертензии.

Во многих случаях цирроз непредсказуем. Факторы организма хозяина, влияющие на прогрессию этого заболевания после вирусного гепатита, неизвестны. Возможно, определенную роль играет сохранение первоначального воспалительного стимула. Например, персистенция вируса объясняет прогрессию острого гепатита В или С в хронический. В других случаях возможна иммунологическая реакция. У больных различными формами билиарного цирроза прогрессию можно связать с хронической задержкой желчеотделения. Факторы, приводящие к фиброзу печени, тоже остаются неясными, но главенствующее значение фиброза в прогрессии цирроза и развитии осложнений несомненно.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Патологическая анатомия.

Характерными изменениями печени при циррозе являются дистрофия и некроз гепатоцитов, извращенная регенерация, диффузный склероз, структурная перестройка и деформация органа.

Печень при циррозе плотная и бугристая, размеры ее чаше уменьшены, реже — увеличены.

Руководствуясь морфологическими особенностями цирроза, различают его макроскопические и микроскопические виды. Макроскопически в зависимости от наличия или отсутствия узлов-регенераторов, их величины и характера выделяют следующие виды цирроза: неполный септальный, мелкоузловой, крупноузловой, смешанный (мелко-крупноузловой).

При неполном септальном циррозе узлы-регенераторы отсутствуют, паренхиму печени пересекают тонкие септы, часть которых заканчивается слепо. При мелкоузловом циррозе узлы регенерации одинаковой величины, обычно не более 1 см в диаметре. Они имеют, как правило, монолобулярное строение; септы в них узкие. Для крупноузлового цирроза характерны узлы регенерации разной величины, диаметр больших из них составляет 5 см. Многие узлы мультилобулярные, с широкими септами. При смешанном циррозе сочетаются признаки мелко- и крупноузлового.

Гистологически определяется резкое нарушение дольковогостроения печени с интенсивным фиброзом и формированием узлов регенерации (ложных долек), состоящих из пролиферирующих гепатоцитов и пронизанных соединительнотканными прослойками. В ложных дольках обычная радиарная ориентация печеночных балок отсутствует, а сосуды расположены неправильно (центральная вена отсутствует, портальные триады обнаруживаются непостоянно).

Среди микроскопических видов цирроза, исходя из особенностей построения узлов-регенератов, выделяют монолобулярный цирроз, если узлы- регенераты захватывают одну печеночную дольку, мультилобулярныйI если они строятся на нескольких печеночных дольках, и мономультилобулярный — при сочетании первых двух видов цирроза.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Осложнения

К осложнениям цирроза печени относят печеночная кома, кровотечение из расширенных вен пищевода или желудка, переход асцита в перитонит (асцит-перитонит), тромбоз воротной вены, развитие рака. Многие из этих осложнений становятся причиной смерти больных.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Причины смерти.

Печеночная кома и  кровотечение из верхних отделов  желудочно-кишечного тракта. Больные  циррозом ограниченно трудоспособны (инвалидность 3 группы), а при декомпенсированном циррозе печени, активных формах заболевания и при присоединении осложнения – нетрудоспособны (инвалидность 2 и 1 группы).

Печеночная  энцефалопатия. Печеночная энцефалопатия - обратимое повреждение головного мозга токсическими продуктами, которые не обезвреживаются печенью в результате ее повреждения. 
Для печеночной энцефалопатии характерны различные нарушения сознания, интеллекта, поведения, нервно-мышечные расстройства.Печеночная энцефалопатия бывает скрытой (незаметной для пациента и окружающих), и тогда ее может выявить лишь врач при проведении специальных тестов. Крайняя степень печеночной энцефалопатии - кома (бессознательное состояние), в ее основе лежит острая или хроническая печеночная недостаточность.

Кровотечение  из желудочно-кишечного тракта вследствие портальной гипертензии. При циррозе печени нарушается прохождение крови, идущей с нижней половины туловища, через печень, поэтому кровь находит «обходные» пути через сосуды передней брюшной стенки, вены пищевода, геморроидальные вены (вены прямой кишки). При прогрессировании цирроза печени в определенный момент наступает декомпенсация и начинаются кровотечения из расширенных вен. Каждый больной циррозом печени должен знать, что желудочно-кишечное кровотечение проявляется рвотой, которая выглядит как "кофейная гуща" и стулом, который выглядит как "малиновое желе"; появляется или резко усиливается слабость вплоть до потери сознания. Возможно кровотечение из геморроидальных вен прямой кишки.Также характерным симптомом является "голова медузы" - перенаполнение вен передней брюшной стенки.