Бронхообструктивный синдром

 
Теофиллин является бронходилататором, используемым при обратимой бронхиальной обструкции. Обладает аддитивным эффектом с небольшими дозами b2-агонистов, однако их комбинация повышает риск возникновения побочных эффектов, включая гипокалиемию. Препарат метаболизируется в печени. Время его полураспада зависит от наличия у пациента печеночной, сердечной недостаточности и приема некоторых лекарственных препаратов. Время полураспада увеличивается при циррозе, сердечной недостаточности, вирусных инфекциях, в пожилом возрасте, при низкобелковой углеводной диете, а также при приеме циметидина, ципрофлоксацина, эритромицина и оральных контрацептивов. Кумуляция препарата в организме повышает вероятность его побочного действия, в частности, токсическое влияние на миокард с развитием наджелудочковой и желудочковой аритмий. Эффект передозировки и кумуляции при длительном применении имеет кофеиноподобный характер (кофеин и теофиллин принадлежат к одной химической группе - метилксантинов), проявляется возбуждением, тахикардией, аритмией. У курильщиков и при приеме карбамазепина, барбитуратов, рифампицина время полураспада уменьшается. Данные различия важны, поскольку препарат имеет узкую границу между терапевтической и токсической дозами. У большинства пациентов содержание теофиллина в плазме крови 10-20 мг/л является достаточной для бронходилатационного эффекта. Пролонгированные препараты теофиллина способны поддерживать адекватные концентрации препарата в плазме до 12 часов; при назначении однократной дозы препарата на ночь он играет важную роль для контроля "ночной" астмы. 
 
Предостережения: 
сердечные заболевания (тяжелая стенокардия, острый период инфаркта миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма), артериальная гипертензия, распространенный атеросклероз, гипертиреоидизм, пептические язвы. 
 
Побочные эффекты: 
ССС: тахикардия, аритмии, снижение АД, сердечная недостаточность, увеличение частоты приступов стенокардии. Пищеварительная система: тошнота, боль в эпигастрии, рвота, диарея. ЦНС: головная боль, возбуждение, беспокойство, бессонница, тремор и судороги, особенно при внутривенном введении. МВС: возможно усиление диуреза. Прочие: возможны гипокалиемия, гипергликемия, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд). 

II. СРЕДСТВА  БАЗИСНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ  ТЕРАПИИ 
 
Базисные противовоспалительные препараты не обладают прямым бронхорасширяющим действием и не эффективны для прекращения уже развившегося приступа удушья. Это средства профилактического действия, предназначенные для лечения основы болезни - хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях. Терапевтический эффект их регулярного применения развивается спустя 2 недели или даже месяц и больше. Это диктует необходимость их длительного приема при персистирующих формах астмы, что и должно быть объяснено пациентам.  
 
К средствам базисной терапии БА относят негормональные (стабилизаторы мембран тучных клеток и антилейкотриеновые) и гормональные (ГКС) препараты. Последние, в свою очередь, подразделяют на ингаляционные (иГКС) и системные ГКС (для перорального и парентерального введения).  
 
Ингаляции этих препаратов (особенно порошковых форм) могут вызывать бронхоспазм. При исходной обструкции бронхов проявляется сложность "доставки" препарата на периферию. Во всех этих случаях ингаляции базисного препарата должна предшествовать ингаляция короткодействующего b2- агониста (за 15 мин). 

СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК 
 
Эта группа препаратов представлена кромогликатом натрия, недокромилом натрия и кетотифеном. Постоянное использование ингаляции кромогликата натрия позволяет уменьшить частоту обострений БА и снизить дозу принимаемых бронходилататоров и системных кортикостероидов. Необходимо обратить внимание на тот факт, что профилактическое применение кромогликата натрия менее эффективно, чем использование иГКС, однако длительное лечение стероидами может вызвать гораздо более серьезные побочные реакции, чем другие виды терапии. Частота приема зависит от эффективности проводимого лечения и обычно составляет 3-4 раза в день с постепенной отменой. Успешность применения кромогликата у детей является более выраженной, чем у взрослых пациентов, однако у детей до 4 лет ответ на данное лечение может быть недостаточным. У детей, которым затруднительно использовать аэрозольные и порошковые формы кромогликата, в качестве альтернативного средства рекомендуется применять раствор препарата через небулайзер. Кромогликат натрия является неэффективным средством для лечения тяжелых обострений БА. Кроме того, кромогликат также малоэффективен в лечении астмы физического усилия, однако небольшие дозы препарата могут быть ингалированы за полчаса до предполагаемой физической нагрузки. 
 
Фармакологическая активность недокромила натрия близка к таковой у кромогликата натрия, однако, он обладает рядом преимуществ. Недокромил натрия обладает более широким спектром защитного действия, блокирует как раннюю, так и (в отличие от кромогликата) позднюю астматическую реакцию. Поэтому он оказывает терапевтический эффект в ряде случаев, резистентных к действию кромогликата. Недокромил-натрий обладает противокашлевым эффектом, что позволяет использовать его при неатопической форме астмы, связанной с непосредственным действием пневмораздражителей, при нейрогенной астме. Препарат лучше переносится больными, специальные приспособления для ингаляции (синхронер) позволяют использовать его при астме у детей дошкольного возраста. 
 
Побочные эффекты: 
кашель, транзиторный бронхоспазм, раздражение ротоглотки. Ирритативный эффект в большей степени наблюдается при применении порошковых форм кромогликата натрия. 
 
Противопоказания:  
повышенная чувствительность к компонентам препаратов. 
 
Одной из загадок применения этих препаратов является отсутствие достаточной предсказуемости в результатах. При наличии очевидных показаний к применению, препарат может оказаться неэффективным, а в других случаях оказывает существенное действие, несмотря на менее убедительные предпосылки к использованию. В связи с этим целесообразно проведение 4-6-недельного курса лечения с оценкой эффективности через 2-3 недели. В случае недостаточной эффективности возможна либо взаимозамена этих препаратов, либо подключение иГКС.  
 
Кетотифен обладает двояким механизмом действия: является Н1-гистаминоблокатором и блокатором дегрануляции тучных клеток. С последним связано его применение для профилактики приступов БА, особенно аллергической природы. Показанием для преимущественного применения является сочетание БА с внелегочными признаками аллергии. Терапевтический эффект препарата развивается медленно, в течение 1-2 мес., и является сравнительно слабым. В связи с этим кетотифен применяется обычно в составе комплексной терапии БА, т.к. позволяет снизить потребность в бронхолитиках и, в ряде случаев, дозировку базисных препаратов. Основным побочным действием, ограничивающим его применение, является седативный эффект (сонливость, легкое головокружение, замедление психических реакций), который обычно исчезает или уменьшается через 5-6 дней начала лечения. Седативный эффект может оказаться полезным у пациентов с нервно-психическим компонентом БА. 

АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

 
Представлены зафирлукастом и монтерлукастом, сходным по клинической эффективности. Препараты этой группы являются важным дополнением к доступной в настоящее время базисной антиастматической терапии. 
 
По механизму действия являются конкурентными, высокоселективными и высокоактивными антагонистами пептидных лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 - компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Действуют как противовоспалительные средства, препятствующие действию этих медиаторов воспаления. Применяются для профилактики приступов и в качестве поддерживающей терапии при БА (в т.ч. как препараты первой линии при неэффективности b-агонистов). Препараты следует принимать регулярно, в т.ч. при стабилизации состояния и во время обострения. 
 
Преимуществом препаратов этой группы является их пероральный прием (для пациентов, испытывающих трудности с применением ингаляторов), хорошая переносимость, редкие побочные эффекты, в т.ч. отсутствие седативного эффекта. Монотерапия антилейкотриеновыми препаратами возможна только при БА легкого течения. При более тяжелом течении - только в составе комплексной противовоспалительной терапии. При этом в ряде случаев возможно постепенное снижение дозировок ингаляционных и/или системных ГКС. Показанием для преимущественного применения является аспириновая БА. Эффективны также при астме физического усилия. 
 
Побочные эффекты (редко): аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), со стороны печени - повышение уровня сывороточных трансаминаз, головная боль, диспептические расстройства, у пожилых пациентов - увеличение частоты инфекций респираторного тракта. Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препаратов. Не рекомендуется принимать больным с нарушениями функции печени.  
 

 КОРТИКОСТЕРОИДЫ

 
ГКС являются эффективным средством лечения БА. Механизм их лечебного действия связан с мощным противовоспалительным эффектом. Однако высокий риск побочных эффектов гормональной терапии является причиной "стероидофобии" как со стороны больных, так и со стороны врачей. Вплоть до настоящего времени определяющим является принцип как можно более длительного воздержания от проведения гормонотерапии, по крайней мере, от приема таблетированных препаратов. Вместе с тем, анализ случаев смерти от астмы, указывает на их связь с "поздним" назначением гормональной терапии, когда лечение "отстает" от развития заболевания и проводится недостаточно энергично. 
 
Опасения врачей и больных становятся понятными, если учесть неясность некоторых принципиальных вопросов. В чем причина кортикорезистентности некоторых больных, отличающихся наиболее тяжелым течением астмы? Существует ли первичная недостаточность надпочечников при астме и в чем причина характерной для астмы зависимости от глюкокортикоидов (кортикозависимости)? До настоящего времени сохраняют свою актуальность слова, сказанные более 30 лет назад (Б.Е. Вотчал, 1966): "Назначая терапию стероидными гормонами, мы должны сознавать, что этим самым берем в свои руки управление сложным адаптационным механизмом, подменяя более или менее удачно физиологическую регуляцию. Это задача достаточно трудная и ответственная". Назначение таблетированных ГКС часто определяет тактику лечения на длительный срок и является весьма ответственным шагом. При этом не существует однозначных лабораторных критериев оптимальной тактики глюкокортикоидной терапии, ее выбор основывается на клинических показателях состояния больного и эрудиции врача. 
 
Риск системных побочных эффектов, характерный для таблетированных ГКС, выражен в минимальной (!) степени даже при длительном применении иГКС, а также при в/в введении ГКС короткими курсами в периоды обострений БА.  

III. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ  СРЕДСТВА.

 
Имеют ограниченное применение. В эту группу относят муколитические, антигистаминные и антибактекриальные препараты. К этой группе также следует отнести лекарственные препараты, предназначенные для коррекции нарушений обмена веществ у больных БА систематически принимающих пероральные ГКС. 

 МУКОЛИТИЧЕСКИЕ  ПРЕПАРАТЫ

 
Применяются для уменьшения вязкости мокроты и облегчения ее отделения при выраженных клинических признаках дискринии. Широко применяются препараты ацетилцистеина и карбоцистеина, механизм действия которых связан с разрывом дисульфидных мостиков гликопротеинов и разжижением патологически вязкого секрета. Назначают короткими курсами 8-10 дней в период обострения БА, нарушения дренажной функции бронхов. Противопоказаны у больных астматической триадой. Перспективным является использование бромгексина и амброксола. Наряду с секретолитическим и отхаркивающим свойствами, эти препараты способствуют образованию сурфактанта. Секретолитический эффект этих препаратов менее выражен в сравнении с ацетилцистеином, однако они хорошо переносятся и безопасны при длительном приеме. Назначение этих средств на длительный срок (3-6 мес., особенно в осенне-зимний период) рассматривается как важнейшая часть патогенетической терапии БА, направленной на стойкое улучшение бронхиального дренажа и постепенную нормализацию секреции. При отсутствии аллергизации возможно применение отхаркивающих препаратов растительного происхождения: трава термопсиса, корень алтея (мукалтин), корень солодки и др., в том числе в виде сухих микстур и грудного сбора. Прогнозировать эффективность перечисленных муколитических и отхаркивающих препаратов сложно, так как она может существенно различаться у разных пациентов. 
 
Важным условием улучшения дренажной функции бронхов является адекватная терапия обострений БА, включающая применение противовоспалительных (ликвидация воспалительного отека слизистой бронхов), бронхолитических препаратов и регидратацию. 
 

 АНТИГИСТАМИННЫЕ  ПРЕПАРАТЫ

 
Блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов применяются в комплексном лечении БА при наличии внелегочных проявлений аллергии (круглогодичный и сезонный аллергический ринит, риноконъюктивальная форма поллинозов, гистамин-опосредованные дерматозы: крапивница, отек Квинке, атопический дерматит, экземы). Н1-гистаминоблокаторы эффективны как для купирования развившихся симптомов, так и для их профилактики. 
 
В настоящее время применяют две генерации антагонистов H1-peцепторов. Препараты I поколения: по химической структуре их делят на 7 групп: этаноламины (димедрол, тавегил, сетастин и др.), фенотиазины (пипольфен, банистил, тетрален и др.), этилендиамины (супрастин, антизан, антазолин и др.), алкиламины (диметал, фенистил, авил и др.), пиперазины (циннаризин, вистарил, афилан и др.), пиперидины (перитол, триналин и др.), хинуклидилы (фенкарол, бикарфен). Недостатками антигистаминных препаратов I поколения являются: седативное и снотворное действие, холинолитическая активность (сухость во рту, дрожь, тахикардия, задержка мочи, запоры и расстройства аккомодации; у больных астмой повышают вязкость мокроты, что способствует прогрессированию бронхиальной обструкции), необходимость частого приема (2-3 раза в день) и развитие привыкания к ним при длительном использовании (эти препараты целесообразно менять каждые 10-14 дней). К антигистаминным средствам II поколения относятся акривастин, астемизол, терфенадин, диметидин, а препаратам III поколения: лоратадин, цетиризин, ацеластин, эбастин, фексофенадин. Достоинства этих препаратов: отсутствие седативного и снотворного эффекта; селективная блокада H1-рецепторов, отсутствие холинолитической и адренолитической активности; терапевтический эффект развивается быстро (в течение 30 мин - 1 ч); они образуют прочные связи с H1-рецепторами и медленно выводятся из организма (возможен их однократный прием в сутки /за исключением акривастина/); отсутствие привыкания к ним больных при длительном (до 6 мес.) применении.  
 
Помимо блокады H1-рецепторов, современные антигистаминные препараты в высоких дозах уменьшают выделение медиаторов из тучных клеток и базофилов. Цетиризин также тормозит миграцию эозинофилов в зону контакта с аллергеном. Поэтому в настоящее время обсуждается вопрос о противовоспалительном действии этих средств. 

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

 
Антибактериальная терапия не является обязательным компонентом лечения больных БА. Однако ее использование не противоречит положениям, сформулированным в международных согласительных документах. Назначение антибактериальных средств при астме показано только в случаях достоверной верификации инфекционного воспаления органов дыхания. Диагностически значимым является выделение из мокроты микрофлоры в количестве 106 микробных тел и более, грибов - 102 и более в 1 мл. При этом следует помнить, что выделение микрофлоры с мокротой в диагностически значимом титре может быть связано с активацией дренажной функции бронхов в период проведения комплексной терапии обострения БА (адекватная противовоспалительная, бронхолитическая и муколитическая терапия). Поэтому для назначения антибактериальных препаратов необходимо наличие таких признаков инфекционного воспаления, как повышение температуры тела и лабораторных маркеров бактериального воспаления. Как правило, необходимость назначения антимикробных средств возникает в следующих клинических ситуациях: при обострении инфекционно-зависимой БА, развившейся на фоне острой пневмонии или обострения хронического (гнойного) бронхита; в случае сочетания астмы с активными очагами инфекции в ЛОР-органах; у больных гормонозависимой астмой, осложненной грибковым поражением дыхательных путей. 
 
Предпочтение следует отдавать макролидам (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин, мидекамицин), и фторхинолонам (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин). Также могут использоваться цефалоспорины, линкомицин и ко-тримоксазол (бисептол, септрин). Продолжительность курса лечения обычно не превышает 5-7 дней. При использовании антибактериальных средств следует помнить, что макролидные антибиотики, линкомицин, фторхинолоны замедляют печеночный клиренс теофиллина. Поэтому в случае их совместного применения доза последнего должна быть уменьшена. Для лечения инфекционного воспаления у больных БА эффективен ингаляционный препарат фузафунгин (биопарокс). 
 
Из противогрибковых средств наиболее часто используются леворин, нистатин и кетоконазол (низорал). Для лечения кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки возможно также применение фузафунгина. 
 
Для профилактики сезонных вирусных инфекций у больных БА показано эндоназальное (или ингаляционное) введение интерферона, использование других противовирусных препаратов. Лечение эффективно при первых признаках инфекции или профилактически: при первых признаках заражения в семье, коллективе, в том числе, при опасности внутрибольничной инфекции.