Витамины

Величина активности полифенолов связана с их строением. Из изученных групп соединений наибольшей активность обладали лейкоантоцианидины, тормозя рост лимфосарком некоторых типов более чем на 60%. Кверцетин и рутин обладали низкой противоопухолевой активность (по сравнению с лейкоантоцианидинами и катехинами), но в качестве радиозащитного средства они увеличивали продолжительность жизни животных, также как и лейкоантоцианидины.

Таким образом, лейкоантоцианидины в дозах 70-80 мг/ кг оказывали противоопухолевое действие, 35 мг/кг — радиосенсибилизирующее, в дозе 5 мг/кг — радиозащитное действие. Катехины обладают выраженным радиосенсибилизирующим действием. Кверцетин обладает умеренным противоопухолевым и выраженным радиозащитным действием

Поэтому, некоторые биофлавоноиды  могут быть использованы для профилактики раковых заболеваний, в том числе они уменьшают вероятность образования рака кожи и желудка под действием облучения, дыма сигарет, некоторых химических канцерогенов.

[pic]

Позднее было найдено, что Р-витаминной активностью обладают не только биофлавоноиды, но и соединения другой химической природы. Например, выраженным капилляроукрепляющим действием обладает эсцин, тритерпеновый гликозид плодов каштана конского (он в 600 раз активнее рутина по влиянию на резистентность капилляров), а также теаспонин — гликозид семян чая, применение которого в дозах около 50 мг/кг уменьшает ломкость капилляров в 34-36 раз. Р-витаминной активностью обладает галловая кислота, некоторые кумарины (гликозид эскулин). Высокой Р-витаминной активностью обладает сумма сапонинов из каллистефуса китайского (Callistepphus chinensis), из монтбреции садовой (Tritonia x crocosmaeflora ), из луковиц гла-диолуса гибридного (Gladiolus x hupridus). Таким образом, «Витамин Р» — это более емкое понятие, включающее в себя различные группы химических соединений, имеющих общую физиологическую направленность действия. Но все же биофлавоноиды занимают главенствующее положение в этом классе соединений.

 

 

4.2. Препараты жирорастворимых витаминов

 

Витамин А        

 Он известен в двух формах: каратиноиды и ретинол. Почти не разрушается при кипячении, образуется в организме из провитамина – каротина - желто-оранжевого пигмента. Известно около 40 каратиноподобных веществ (каратиноидов), которые содержатся в зеленых частях растений, в моркови, свекле, тыкве, томатах, шпинате, красном перце, брюкве, крапиве, абрикосах, в желтой и белой кукурузе. Хорошо сохраняется при квашении. Витамин А накапливается в печени. Особенно много его в печени полярных животных, отчего она ядовита. В больших количествах содержится в почках, печени, молоке, в желтке яиц, в рыбьей икре, в масле (в летнем - в 10 раз больше, чем в зимнем), в печеночном жире палтуса, камбалы, лосося, трески. В жире печени пресноводных рыб открыт витамин А2. При сушке продуктов активность витамина А уменьшается. Суточная потребность этого витамина составляет от 1 до 5 мг.

Химические свойства и структурная  формула витамина А установлены  еще в 1931 г. Тогда же было показано, что он представляет собой ненасыщенный спирт с эмпирической формулой С20Н30О, с пятью двойными связями - одной в бета-иононовым кольце и четырьмя в боковой алифатической цепи. Кристаллические препараты витамина А получены в 1937 г. Витамин А - это циклический непредельный одноатомный спирт, который растворим в большинстве органических растворителей, нестоек в присутствии кислорода воздуха, чувствителен к воздействию света и нагреванию, образует простые и сложные эфиры, большинство которых более стабильны, чем сам витамин А. Каротиноиды относятся к обширной группе углеводородных соединений - пигментов, синтезируемых высшими растениями, грибами, бактериями. По своему строению каротиноиды могут быть разделены на ряд групп: собственно каротиноиды, гидроксилсодержащие каротиноиды, каротиноиды, содержащие карбонильные группы и др. Собственно каротиноиды обозначают термином «каротины». Каротиноиды других групп, содержащие в своей молекуле кислород, следует рассматривать как производные каротинов. Каротиноиды и каротины способны к образованию структурных и пространственных изомеров.

Ретиноиды структурно связаны с  витамином А, или ретинолом, - жирорастворимым  спиртом, содержащим четыре конъюгированные  двойные связи.

[pic]        

Несомненным и пока единственным показателем  биологической ценности каротиноидов является их способность превращаться в организме в витамин А. Каротиноиды, способные к такому превращению, объединяются под названием провитамины А. К их числу относятся структурные изомеры каротина – альфа, бета и гамма каротины.

 

[pic]

Витамин A1 (ретинол)

[pic]

β – Каротин 

 

Наиболее распространенным структурным  изомером является бета-каротин, молекула которого состоит из двух бета-иононовых  колец, соединенных алифатической  цепью, имеющей 9 ненасыщенных двойных  связей. По одной такой связи находится  в каждом иононовом кольце. Альфа-каротин при таком же строении алифатической цепи содержит лишь один бета-иононовый цикл, тогда как второй цикл заменен на альфа-иононовый. Гамма-каротин содержит 12 ненасыщенных двойных связей, один бета-иононовый цикл и на другом конце молекулы раскрытое кольцо. Молекула витамина А состоит из трех главных структурных компонентов: циклической концевой группы, полиеновой боковой цепи и полярной концевой группы. Каждый из этих компонентов можно модифицировать, что дает возможность получения практически неограниченного числа ретиноидов, которые могут сильно отличаться от витамина А по своей токсичности, фармакологическому профилю и фармакокинетике. Из более 4000 исследованных к настоящему времени ретиноидов стадии клинического применения достигли лишь несколько соединений, обладающих благоприятным терапевтическим индексом. Их можно разделить на три следующие категории:

1) Ретинол

2) Изомеры ретиноевой кислоты

    ← полностью транс-ретиноевая  кислота - природный метаболит  ретинола (лекарственный препарат - Весаноид®)

    ← 13-цис ретиноевая  кислота, или изотретиноин, применяющаяся  для лечения заболеваний кожи (лекарственный препарат - Роаккутан)

    ← 9-цис-ретиноевая кислота,  проходящая исследования в онкогематологии

3) Моноароматические производные.

Два из них уже выпускаются в  качестве препаратов для лечения  заболеваний кожи:

    ← этретинат (Тигасон)

    ← ацитретин (Неотигазон).         

Провитаминная активность структурных  и пространственных изомеров каротина различна. Наиболее выраженной провитаминной активностью обладает транс-трансформа любого размера. Среди отдельных структурных изомеров наиболее активен бета-каротин, активность которого принимают за 100%. По сравнению с бета-каротином активность альфа- и гамма-каротинов и криптоксантина составляет соответственно 53, 27 и 57%. Меньшая активность цис-изомеров по сравнению с транс-трансформой может быть объяснена тем, что молекула каротиноида в результате транс-транс-изомеризации теряет свою первоначальную структуру, чем затрудняется действие ферментной системы или систем, участвующих в превращении данного каротиноида в витамин А.

[pic]

 Основные этапы внутриклеточного  метаболизма ретиноидов        

 

Природные источники витамина А  содержат его преимущественно в  виде эфиров. В связи с этим вместе с пищей в организм поступают главным образом эфиры витамина А, преимущественно в виде пальмитата. Гидролиз эфиров витамина А в кишечнике осуществляется ферментами поджелудочной железы и эпителиальных клеток слизистой оболочки тонкого кишечника. Желчные кислоты участвуют во многих фазах всасывания витамина А: эмульгировании, гидролитическом расщеплении эфиров ретинола, солюбилизации продуктов гидролиза и транспорте их к клеткам кишечного эпителия. Возможно также, что они принимают определенное участие и в реэстерификации ретинола внутри эпителиальных клеток слизистой оболочки. Желчные кислоты, по-видимому, препятствуют также окислению витамина А и его эфиров, а также каротина в кишечном содержимом и тем самым повышают их усвояемость.         

Витамин А содержится только в продуктах животного происхождения, в основном, в эфирной форме, в виде пальмитата. Наиболее богаты этим витамином следующие продукты животного происхождения: печень крупного рогатого скота и свиней, яичный желток, цельное молоко, сметана, сливки. Особенно богаты витамином А печень и внутренний жир некоторых видов рыб (палтус, треска, морской окунь) и морского зверя (киты, тюлени). Количество витамина А и каротина в этих продуктах подвержено сезонным колебаниям и зависит от условий кормления скота и птицы. Обычно летом и осенью молоко и яйца богаче витамином А и каротином, чем зимой и весной.        

Основным источником каротина в  питании человека являются продукты растительного происхождения - овощи, плоды, ягоды (морковь, красный перец, томаты, зелень петрушки, салат, шпинат, абрикосы, облепиха, шиповник и др.).

Однако при использовании в  качестве источников витамина А продуктов, содержащих каротин, следует иметь  в виду, что их биологическая активность с учетом усвояемости каротина примерно в 6 раз меньше, чем биологическая активность витамина А. Суточная потребность в витамине А для взрослого человека составляет 1,0 мг, для беременных и кормящих женщин 1,25-1,5 мг, для детей и подростков от 0,4 до 1,0 мг.        

Витамин А необходим для роста  и развития растущего организма, обеспечивает нормальную функцию зрения, структурную целостность эпителиальных тканей, формирование скелета. Кроме того, ретинол повышает устойчивость организма к инфекционным, простудным заболеваниям. Участвует в образовании зрительных пигментов, обеспечивает рост глаз, адаптацию его к различным условиям.         

 При гиповитаминозе наблюдается  ухудшение зрения в сумерках (куриная  слепота), снижение аппетита, похудание,  сухость кожи, седеют волосы, наблюдается  ороговение эпителиальных клеток (гиперкератоз), слизистой оболочки дыхательных путей, мочеполовых органов, роговой оболочки глаз. Повышается восприимчивость к туберкулезу и воспалению легких. При недостатке витамина А прекращается образование фермента лизоцима, защитного фактора против многих инфекций. При гипервитаминозе наступают тяжелые расстройства обмена веществ, пищеварения, малокровие.

Витамин Д (кальциферол, вигантол).  Устойчив к высокой температуре и кислороду. Его провитамином является спирт эргостерин, который под влиянием ультрафиолетовых лучей превращается в кальциферол.        

 Существует несколько провитаминов  и витаминов: Д1, Д2, ДЗ, Д4. Провитамин  эргостерин содержится в пивных  дрожжах, рыбьем жире, жире печени  камбалы, икре рыб, сливочном  масле, молоке, яичном желтке. Суточная потребность в этом витамине составляет от 0,01 до 0,025 мг и повышается с увеличением содержания фосфора в пище.

Витамин Д (кальциферол) относится  к жирорастворимым витаминам  стероидной природы. Название "витамин  Д" (ВД) присвоено группе веществ, представленной более чем 10 структурными аналогами, обладающими биологической активностью. В настоящее время известны витамины Д2 (эргокальциферол, растительного происхождения) и Д3 (холекальциферол, животного происхождения, а также ряд других метаболитов ВД.

 

[pic]

Эргостерин                                                                Витамин D2      (эргокальциферол)  

 

 

 [pic]

7-Дегидрохолестерин                                                       Витамин D3

(холекальциферол)

 

Витамин Д3 синтезируется в коже человека под действием ультрафиолетовых лучей, участвует в усвоении солей кальция и фосфора, отложении их в костях и реабсорбции в почечных канальцах. Недостаток витамина ДЗ в рационе детей приводит к возникновению рахита, к снижению сопротивляемости организма к инфекции, легко происходят переломы костей. У больных рахитом относительно большая голова и увеличенный живот, задерживается появление первых зубов и развитие дентина; мышечная слабость; нарушается формирование костей, они становятся гибкими, и искривляются руки, ноги. Повышается возбудимость нервной системы.        

 Витамин Д3 влияет на функции  щитовидной железы. При гипервитаминозе  витамин ДЗ действует как яд, нарушается жировой обмен, происходит  потеря в весе, резко повышается содержание кальция и фосфора в крови и избыточное отложение их в костях, в почках, в сердце, в кровеносных сосудах. Суточная потребность в витамине ДЗ составляет 0,015-0,0025 мг.

Основное количество ВД синтезируется  из 7-дегидрохолестерола в коже под действием ультрафиолета. Другим источником ВД в организме служит пища. ВД оказывает свои биологические эффекты, действуя на специфические рецепторы (VDR), найденные в различных тканях человека и животных. Наиболее активной формой ВД является 1,25-дигидроксивитамин Д, специфически связывающийся c VDR. Он образуется путем «биоактивации» - гидроксилирования 25-гидрокси-витамина Д в почках (и также в мозге).  VDR представляют собой ядерные лиганд-индуцибельные транскрипционные факторы и обнаруживают существенную гомологию с другими стероидными рецепторами.

[pic][pic]

Химическое строение 1,25-дигидрокси-ВД  и 25-гидрокси-ВД

 

Однако ряд биологических эффектов ВД развивается очень быстро (в  течение секунд или минут), причем даже у животных, лишенных ядерных VDR. VDR-иммунореактивность была выявлена как в ядрах, так и цитоплазме [25]. В настоящее время описано негеномное действие ВД, имеющее место у других стероидных гормонов. Предполагается, что ВД может воздействовать на мембранные (и, возможно, плазмалемные) белки-рецепторы, которые уже частично выделены .

Свойства ВД связаны с уникальной химической структурой его молекулы, в которой отсутствует С9-С10 связь, что обусловливает отнесение  ВД к группе секо-стероидов. В отличие  от классических стероидов, А-кольцо ВД может ротировать относительно слитых C- и D-колец, в результате чего возможны стабильные cis и trans конформеры. Анализ активности ВД указывает на то, что ВД может по-разному взаимодействовать с различными рецепторами и оказывать биологическое действие в зависимости от конформации. Так, действие trans-конформаций ВД связывают преимущественно с геномным, а cis-конформаций – с негеномным действием.