Разработка технологии синтеза производных 3,7 - диазабицикло (3.3.1) нонан -9-она

 

3.2 Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов

 

3.2.1 Синтез 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5)

В трехгорлой колбе  объемом 250 мл, снабженной мешалкой, капельной  воронкой, обратным холодильником деоксигенизируют 28,5 мл метанола под током азота. Через 30 минут вносят (в соотношении 1-(3-изопропоксипропил) пиперидин-4-он : 1-(2-аминоэтил)пиперазин : параформ 1:1:8) смесь 5,83 г (0,0452 М) 1-(2-аминоэтил)пиперазин, 5,4 г (0,36 М) параформа, 2,4 мл концентрированной соляной кислоты и 3,5 мл ледяной уксусной кислоты и  перемешивают под током азота в течение 15-20 мин. Раствор 9 г (0,0452 М) 1-(3-изопропоксипропил)пиперидин-4-она и 3,5 мл ледяной уксусной кислоты в 28,5 мл метанола добавляют к смеси в течение 30 мин. После 10 часового нагревания при температуре 60-65°С добавляют еще 5,4 г (0,36 М)  параформа и выдерживают еще в течение 10 ч. Реакцию ведут в атмосфере азота. Растворитель упаривают на водоструйном насосе, полученное светло-бордовое масло растворяют в 71 мл воды и нейтральные продукты экстрагируют диэтиловым эфиром (нужно помнить, что при экстрагировании диэтиловым эфиром нужен нижний слой). Водный слой  подщелачивают до pH 10,0-11,0. Далее целевой продукт экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают на водоструйном насосе. Полученное масло выделяют с помощью колоночной хроматографии. Получают 6,94 г (39,2% от теорет.) 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она с R_f=0,29 (Al₂O₃, элюент – бензол:изопропанол 6:1), n_D²⁰ =1,5029.

Вычислено: С 64,77; Н 10,23; N 15,91. C₁₉H₃₆N₄O₂.

Найдено: С 64,47; H 10,02.

 

3.2.2 Синтез 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она  (2.6)

В трехгорлой колбе  объемом 250 мл, снабженной мешалкой, капельной  воронкой, обратным холодильником деоксигенизируют 20 мл метанола под током азота. Через 30 минут вносят (в соотношении 1-(2-этоксипропил) пиперидин-4-он: морфолиноэтиламин:параформ 1:1:8) смесь 4,93 г (0,0378 М) морфолиноэтиламина, 4,54 г (0,3024 М) параформа, 2,57 мл концентрированной соляной кислоты и 2,7 мл ледяной уксусной кислоты и  перемешивают под током азота в течение 15-20 мин. Раствор 7 г (0,0378 М) 1-(2-этоксипропил) пиперидин-4-она и 2,7 мл ледяной уксусной кислоты в 20 мл метанола добавляют к смеси в течение 30 мин. После 10 часового нагревания при температуре 60-65°С добавляют еще 4,54 г (0,3024 М) параформа и выдерживают еще в течение 10 ч. Реакцию ведут в атмосфере азота. Растворитель упаривают на водоструйном насосе, полученное светло-бордовое масло растворяют в 60 мл воды и нейтральные продукты экстрагируют диэтиловым эфиром (нужно помнить, что при экстрагировании диэтиловым эфиром нужен нижний слой). Водный слой  подщелачивают до pH 10,0-11,0. Далее целевой продукт экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформенные экстракты сушат над безводным MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают на водоструйном насосе. Полученное масло подвергают разгонке в вакууме масляного насоса. Получают 5,5 г (43,9% от теорет.) 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он с т.кип. 210-215°С/1 мм рт.ст., R_f=0,28 (Al₂O₃, элюент – бензол:изопропанол 6:1), n_D²⁰ =1,5070.

Вычислено: С 63,72; Н 9,73; N 12,39. C₁₈H₃₃N₃O₃.

Найдено: С 63,87; H 9,89.

 

3.3 Синтез 3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонанов

 

3.3.1 Синтез 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (2.7)

В трехгорлой колбе  объемом 250 мл, снабженной мешалкой, капельной  воронкой, обратным холодильником заливают (в соотношении 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он:NH₂NH₂:KOH 1:5:12,4) 2 г (0,0056 М) 3-(3-изопропоксипропил)-7(2-этилпиперазин)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5) и 0,896 г (0,028 М) гидразина-гидрата в 16,3 мл триэтиленгликоля при 60⁰С добавляют 3,88 г (0,0694 М) КОН. Затем температуру повышают до 150⁰С и реакционную смесь нагревают при этой температуре при перемешивании в течение 4 часов (используют сплав Вуда). При температуре 190-200⁰С отгоняют воду и избыток гидразин-гидрата с помощью простой перегонки. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 27,6 мл воды и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты  сушат над прокаленным MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают на водоструйном насосе. Получают 1,09 г (57,4% от теорет.) 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонана (2.7) в виде светло-желтого масла, R_f=0,21 (Al₂O₃, элюент – бензол:изопропанол 6:1), n_D²⁰ =1,4995.

Вычислено: С 67,45; Н 10,24; N 16,57. C₁₉H₃₈N₄O.

Найдено: С 67,14; H 10,38.

 

3.3.2 Синтез 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (2.8)

В трехгорлой колбе  объемом 250 мл, снабженной мешалкой, капельной  воронкой, обратным холодильником заливают (в соотношении 3-(3- этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9: NH₂NH₂: KOH 1:5:12,4) 2,35 г (0,0069 М) 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.6) и 1,10 г (0,0345 М) гидразина-гидрата в 19,5 мл триэтиленгликоля при 60⁰С добавляют 4,72 г (0,0856) КОН. Затем температуру повышают до 150⁰С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре при перемешивании в течение 4 часов (используют сплав Вуда). При температуре 190-200⁰С отгоняют воду и избыток гидразин-гидрата с помощью простой перегонки. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют 32 мл воды и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты  сушат над прокаленным MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают на водоструйном насосе. Получают 2,06 г (87,1% от теорет.). 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (2.8) в виде светло-желтого масла, R_f=0,24 (Al₂O₃, элюент – бензол:изопропанол 6:1), n_D²⁰ =1,4991.

Вычислено: С 66,46; Н 10,77; N 12,92. C₁₈H₃₅N₃O₂.

Найдено: С 66,51; H 10,75.

 

3.4 Получение  комплексов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов с b-циклодекстрином

 

3.4.1 Комплекс 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана с b-циклодекстрином

Смешивают горячие  растворы 1,09 г (0,0033 М) 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в 30 мл этилового спирта и 3,80 г (0,0033 М) b-циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 ⁰С, получают 4,2 г комплекса включения 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана с b-циклодекстрином.

Вычислено: С 41,64; Н 7,81; N 2,42. C₆₀H₁₃₅N₃O₅₂.

Найдено: С 41,69; H 7,79.

 

3.4.2 Комплекс 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана с b-циклодекстрином

Смешивают горячие  растворы 0,89 г (0,0026 М) 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-этилпиперазин)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в 10 мл этилового спирта и 3,70 г (0,0026 М) b-циклодекстрина в 50 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 ⁰С, получают 4,34 г комплекса включения 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана с b-циклодекстрином.

Вычислено: С 42,02; Н 7,92; N 3,21. C₆₁H₁₃₈N₄O₅₁.

Найдено: С 42,09; H 7,88.

3.5 Синтез оксимов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов

 

3.5.1 Синтез оксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.9) 

В 3-х горлую колбу объемом 250 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, капельной воронкой помещают (в соотношнии 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он : NH₂OH·HCl : пиридин 1:2,6:1,5) 2 г (0,0056 М) 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5). в 36 мл этилового спирта и 0,68 мл (0,0084 М ) пиридина. При перемешивании добавляют 1,01 г (0,0146 М) солянокислого гидроксиламина. Реакционную  смесь нагревают при температуре 110-120⁰С в течение 20 ч. После окончания реакции этиловый спирт упаривают на водоструйном насосе, растворяют в 10 мл воды и подщелачивают до pH 10,0-11,0. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над прокаленным MgSO₄. Н следующий день осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают на водоструйном насосе и получают 1,74 г (83,45% от теорет.) оксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.9) в виде светло-желтого масла, R_f=0,12 (Al₂O₃, элюент – бензол:изопропанол 20:1), n_D²⁰ =1,5229.

Вычислено: С 62,12; Н 10,08; N 19,07. C₁₉H₃₇N₅O₂.

Найдено: С 62,09; H 10,01.

3.5.2 Синтез оксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.10)

В 3-х горлую колбу объемом 250 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, капельной воронкой помещают (в соотношении 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он : NH₂OH·HCl : пиридин 1:2,6:1,5) 2,85 г (0,0084 М) 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.6) в 54 мл этилового спирта и 1,01 мл (0,0126 М ) пиридина. При перемешивании добавляют 1,52 г (0,0218 М) солянокислого гидроксиламина. Реакционную  смесь нагревают при температуре 110-120⁰С в течение 20 ч. После окончания реакции этиловый спирт упаривают на водоструйном насосе, растворяют в 10 мл воды и подщелачивают до pH 10,0-11,0. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над прокаленным MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают на водоструйном насосе и получают 2,23 г (72,6% от теорет.) оксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.10) в виде светло-желтого масла, R_f=0,08 (Al₂O₃, элюент – бензол:изопропанол 20:1), n_D²⁰ =1,5139.

Вычислено: С 61,02; Н 9,60; N 15,82. C₁₈H₃₄N₄O₃.

Найдено: С 62,00; H 9,70.

 

3.5.3 Получение  комплекса оксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она с b-циклодекстрином

Смешивают горячие  растворы 0,4 г (0,0011 М) оксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в 10 мл этилового спирта и 1,53 г (0,0011 М) b-циклодекстрина в 40 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 ⁰С, получают 1,76 г комплекса включения оксима   3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она с b-циклодекстрином.

Вычислено: С 41,33; Н 7,73; N 3,95. C₆₁H₁₃₇N₅O₅₂.

Найдено: С 41,42; H 7,77.

 

3.6 Синтез  О-бензоилоксимов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов

 

3.6.1 Синтез О-бензоилоксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.11)

0,5 г (0,0014 М)  оксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.9) смешивают с 10 мл абсолютного бензола и добавляют по каплям смесь 2 мл абсолютного бензола и 0,34 мл (0,0014 М) хлористого бензоила. Перемешивают, оставляют на 1 сутки. К реакционной смеси приливают 9 мл дистиллированной воды и нейтрализуют поташом до pH=10-11. Продукт экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над прокаленным MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают на водоструйном насосе. Получают 0,6 г (93,8 % от теорет.) О-бензоилксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицик-ло[3.3.1]нонан-9-она в виде желтого масла (2.11). R_f=0,85 (Al₂O₃, элюент – бензол:изопропанол 7:1), n_D²⁰ =1,4969.

Вычислено: С 66,24; Н 8,70; N 14,86. C₂₆H₄₁N₅O₃

Найдено: С 66,05; H 8,20.

 

3.6.2 Синтез  О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.12)

1,7 г (0,0046 М)  оксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она  (2.10) смешивают с 17 мл абсолютного бензола и добавляют по каплям смесь 4 мл абсолютного бензола и 0,531 мл (0,0046 М) хлористого бензоила. Перемешивают, оставляют на 1 сутки. К реакционной смеси приливают 9 мл дистиллированной воды и нейтрализуют K₂CO₃ (поташ) до pH=10-11. Продукт экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над прокаленным MgSO₄. Осушитель отфильтровывают, растворитель упаривают на водоструйном насосе. Получают 1,64 г (74,2 % от теорет.) бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-9-она в виде желтого масла (2.12). R_f=0,89 (Al₂O₃, элюент – бензол : изопропанол 7:1), n_D²⁰ =1,4976.

Вычислено: С 65,50; Н 8,30; N 12,23. C₂₅H₃₈N₄O₄.

Найдено: С 65,20; H 8,40.

 

3.7 Получение  комплексов О-бензоилоксимов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов с b-циклодекстрином

 

3.7.1 Комплекс  О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она с b-циклодекстрином

Смешивают горячие  растворы 0,8 г (0,0017 М) бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в 30 мл этилового спирта и 2,39 г (0,0017 М) b-циклодекстрина в 90 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 ⁰С, получают 3,09 г комплекса включения О-бензоилоксима 3-(3-этоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонана с b-циклодекстрином.

Вычислено: С 39,31; Н 7,41; N 3,01. C₆₁H₁₃₈N₄O₅₄.

Найдено: С 39,51; H 7,55.

 

3.7.2 Комплекс  О-бензоилоксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она с b-циклодекстрином

Смешивают горячие  растворы 0,4 г (0,00085 М) бензоилксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она в 10 мл этилового спирта и 0,96 г (0,00085 М) b-циклодекстрина в 20 мл дистиллированной воды. Смесь помещают в сушильный шкаф, выпаривают этанол и воду при 50-55 ⁰С, получают 1,34 г комплекса включения О-бензоилоксима 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-этилпиперазин)-3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонан-9-она с b-циклодекстрином.

Вычислено: С 43,52; Н 7,52; N 3,73. C₆₈H₁₄₁N₅O₅₃.