Разработка технологии синтеза производных 3,7 - диазабицикло (3.3.1) нонан -9-она

 

Состав и  строение 3,7-диазабициклононанов (2.7, 2.8) подтверждается данными элементного анализа, ИК спектров и спектров ЯМР ¹³С.

Об образовании  бициклических аминов свидетельствует  отсутствие в ИК спектрах соединений (2.7, 2.8) полосы поглощения карбонильной группы.

Отнесение сигналов углеродных атомов проводилось по положению и форме  мультиплетов в спектрах монорезонанса  ЯМР ¹³С. Химические сдвиги атомов углерода в спектрах ЯМР ¹³С 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов (2.7, 2.8) приведены в таблице 2.4.

При сопоставлении спектров ЯМР ¹³С 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов (2.7, 2.8) со спектрами исходных бициклических кетонов (2.5, 2.6) видно, что в них отсутствует сигнал атома углерода, характерный для карбонильной группы, при этом в сильнопольной части спектра появляется триплетный сигнал атома углерода метиленовой группы в 9-ом положении (32,0 и 31,7 м.д.). Следует также отметить, что восстановление карбонильной группы до метиленовой приводит к  значительному смещению сигналов узловых атомов углерода С_1,5  в более сильное поле (29,9 и 30,0 м.д.) (таблица 2.4).

Поскольку синтезированные  биспидины представляют собой вязкие маслообразные вещества, для исследования их фармакологических свойств необходимо получить кристаллические продукты. Комплексообразование с b-циклодекстринами позволяет решить эту задачу. Циклодекстрины представляют собой олигосахариды, образованные в результате ферментативного разложения крахмала. Из них наибольшее применение в химико-фармацевтической промышленности нашел b-циклодекстрин в силу своей доступности и низкой цены. Включение молекулы лекарственного вещества в молекулу циклодекстрина является по сути молекулярной капсуляцией, что приводит к значительным изменениям физико-химических, и даже биологических свойств молекулы лекарственного вещества, а именно: увеличению стабильности молекул, снижению летучести, улучшению его

 

Таблица 2.4 - Химические сдвиги атомов углерода (δ, м.д.) 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов (2.7, 2.8) в CDCl₃

 

 

Соединение	С1,5	С2,4	С6,8	С9	С10	С11	С12	С13	С14 кв.	С15	С16	С17	С18
2.7	30,0	58,6	58,4	32,0	56,3	27,6	66,0	72,4 д.	22,1	54,8*	53,4*	54,8	46,3
2.8	29,9	58,8*	58,6*	31,7	56,4*	26,4	69,3	66,8	15,2	56,5*	53,6	54,1	66,6

 

 

 

 

растворимости и биодоступности. При комплексообразовании также происходит маскирование неприятного  запаха и вкуса, изменение агрегатного  состояния и фармакологической  активности лекарственного вещества. При этом наблюдается пролонгирование терапевтического действия и ослабление нежелательных побочных эффектов последних. В комплексе включения повышается устойчивость лекарственных веществ к воздействию различных факторов окружающей среды: температуры, света, окислителей.

В связи  с этим целесообразным представилось  получение комплексов включения 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов (2.7 и 2.8) с b-циклодекстрином. Взаимодействие происходило при сливании горячих спиртовых растворов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и водных растворов b-циклодекстрина с последующим упариванием при температуре 50-55°С. Полученные комплексы представляют собой белые аморфные порошки, разлагающиеся при температуре 240°С.

2.3 Синтез оксимов и О-бензоилоксимов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов

Еще совсем недавно единственными доступными «безрецептурными» анальгетиками являлись аспирин, парацетамол и анальгин. Сегодня реклама различных свободно продающихся обезболивающих средств не сходит с экранов телевизоров, а сами анальгетики - с аптечных полок. Однако за экзотическими коммерческими именами скрываются все те же парацетамол или аспирин, обладающие рядом негативных для здоровья свойств.

Традиционно обезболивание  на разных этапах оказания медицинской  помощи, проводят анальгином, при этом его применение, особенно повторное, может вызывать развитие тяжелых нежелательных эффектов, таких как гематотоксические реакции, развитие анафилактического шока, что значительно повышает риск лечения. 34 страны мира полностью или частично ограничили продажу этого препарата, а в США, Норвегии, Великобритании, Нидерландах, Швеции его применение запрещено еще в середине 70-х годов. Поэтому первоочередной и важнейшей задачей является обновление всего ряда сильнодействующих ненаркотических анальгетиков.

Как уже было показано в литературном обзоре, комплекс включения гидрохлорида О-бензоилоксима 3-(2-этоксиэтил)-7-[2-(3-метоксифенил)этил]-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она с b-циклодекстрином проявляет анальгети-ческую активность ненаркотического действия, превышая по действию и безопасности известные применяемые в медицинской практике препараты, и к тому же усиливает вторичный эффект — противовоспалительное действие [58, 60-62].

С целью синтеза новых производных биспидина, обладающих ненаркотическим анальгетическим действием, изучено взаимодействие 3-(2-этоксиэтил)-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (2.3, 2.4) с солянокислым гидроксиламином [71, 73].

Контроль  за ходом реакции осуществляли с  помощью ТСХ. Длительное кипячение (в течение 8-10 ч) привело к целевым оксимам (2.9, 2.10) с выходами 83,5 и 72,6% (таблица 2.5). Состав и строение соединений (2.9, 2.10) подтверждены данными элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК спектроскопии и спектроскопии ЯМР ¹³С (таблица 2.6).

В ИК спектрах бициклических  оксимов (2.9, 2.10) идентифицированы по-лосы поглощения C=N-связи (1668 и 1670 см^-1) и ОН-группы (3287 и 3133 см^-1) (приложения Д, Е).

В спектрах ЯМР ¹³С (таблица 2.6) оксимов (2.9, 2.10) отсутствует сигнал атома углерода карбонильной группы и появляется сигнал, характерный для C=N-связи, в области 160,8 и 164,3 м.д., что надежно доказывает образование целевых соединений (приложения Д, Е). В спектрах ЯМР ¹³С сигналы атомов углерода С₁ и С₅, в отличие от сигналов С_1,5 в исходном кетоне, проявляющихся в виде одного сигнала интенсивностью в два атома углерода, наблюдаются в виде отдельных сигналов в области 30,4 и 37,0 (2.9) и 33,5 и 37,3 м.д. (2.10), что связано с нарушением симметрии молекулы при введении оксимной группы в 9-е положение. Аналогичное влияние испытывают и циклические атомы углерода С_2,4,6,8, которые также становятся неэквивалентными и проявляются в виде отдельных триплетных сигналов при 58,7; 58,5; 54,5; 54,2 (2.9); 58,5; 58,3; 57,5; 57,1 м.д. (2.10)

 

Таблица 2.5- Физико-химические характеристики оксимов 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (2.9, 2.10)

 

Соединение	Выход, %	Т.пл, оС	Rf*	Найдено,%		Вычислено,%		Брутто Формула	ИК-спектр, n, см-1,
				C	H	C	H		ОН	С=N
2.9	83,5	масло	0,12	62,09	10,01	62,12	10,08	C19H37N5O2	3287	1668
2.10	72,6	масло	0,08	62,00	9,70	61,02	9,60	C18H34N4O3	3106	1667
Примечание - Al2O3, элюент бензол : изопропиловый спирт - 20 : 1

 

Таблица 2.6 - Химические сдвиги атомов углерода (δ, м.д.) оксимов 3-алкоксиалкил-7-гетероциклилалкил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (2.9, 2.10) в CDCl₃

 

 

Соединение	Химические  сдвиги, м.д.
	С1	С5	С2,4	C6,8	С9	С10	С11	С12	С13	С14	С15	С16	С17	С18
2.9	30,4	37,0	58,7 58,5	54,5 54,2	160,8	56,3	27,5	66,4	71,5	22,3	54,8	54,6	54,8	54,2
2.10	33,5	37,3	58,5 58,3	57,5 57,1	164,3	56,1	27,3	68,7	66,2	15,3	54,2	53,8	54,1	67,0

 

Для проведения фармакологического скрининга необходимо получить пролекарства - это вещества, не обладающие выраженной физиологической активностью, но способные превратиться в лекарства уже в организме человека. Происходит это в результате либо ферментативной реакции, либо химической (без участия белкового катализатора). Чтобы получить пролекарство, обычно модифицируют какую-то реакционноспособную группу в физиологически активном соединении так, чтобы эта связь разрушалась в организме.

Так, взаимодействием  оксимов 3-R-7-R₁-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (2.9, 2.10) с хлористым бензоилом в абсолютном бензоле при нагревании в течение 6–7 ч с последующей обработкой полученных гидрохлоридов поташом получены соответствующие О-бензоилоксимы (2.11, 2.12) [71, 73].

 

 

Состав и  строение продуктов этерификации согласуются  с данными элементного анализа, ИК спектроскопии, спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С. В ИК спектрах эфиров исчезает полоса поглощения гидроксильной группы и появляются интенсивные полосы поглощения, характерные для С=О связи сложноэфирной группы (1743 и 1742 см^-1) и арильного радикала (приложения Ж, И).

Для исследования биологических свойств новых О-бензоилпроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов синтезированы их комплексы с β-циклодекстрином.

 

 

 

 

2.4 Оптимизация  технологии получения потенциальных  лекарственных средств на основе производных 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонана

 

2.4.1 Стадия I. Получение 1-(3-изопроксипропил)-4-оксопиперидина

 

Содержание  основного вещества: не менее 98%

Внешний вид: масло светло-желтого цвета

Растворимость: Легко растворим в диэтиловом эфире, бензоле, метило-вом спирте, хлороформе, практически не растворим в воде. Не гигроскопичен.

 

2.4.2 Стадия II. Получение 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она

 

Содержание  основного вещества: не менее 98%

Внешний вид: масло светло-желтого цвета

Растворимость: Легко растворим в метиловом спирте, диэтиловом эфире, хлороформе, бензоле, практически не растворим в воде. Не гигроскопичен.

Оптимизация процесса получения биспидинона

Было изучено  влияние условий проведения синтеза 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она.

В ходе работы установлено  влияние соотношения реагентов  и температуры реакции на продолжительность  и выход целевого продукта 2.5.

Результаты  проведенных экспериментов представлены в таблице 2.7.

Таблица 2.7 – Зависимость выхода 3-(2-изопропоксипропил)-7-(2-пиперазиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она (2.5) от условий реакции

Мольные соотношения  реагентов			Температура, °С	Продолжитель-ность реакции, ч.	Выход, %
пипери-дон	амин	парафор-мальдегид
1	1	1	80	20	30,4
1	2	4	60	26	25,2
1	2	8	70	25	31,9
1	1	10	90	18	39,7
1	1	8	105	16	34,2
1	1	8	100	16	37,1
1	1	8	95	16	43,9
1	1	8	90	16	43,1
1	1	8	80	17	35,9
1	1	8	70	25	30,1
1	1	8	65	25	29,4
1	1	8	60	27	25,6
1	1	8	55	29	22,8
1	1	8	50	29	20,1
1	1	8	45	29	17,4
1	1	8	40	30	10,4