Производные фурана и 5-нитрофурана

Токоферола ацетат синтезируют  конденсацией триметилгидрохинона и изофитола с последующим ацетилированием образовавшегося α-токоферола.

 

 

 

 

TocopheroliAcetasТокоферола ацетат

d,l-2,5,7,8-тетраметил-2-(4’,8’,12’-триметилтридецил)-6-ацетоксихроман

Свойства. Бесцветная или светло-желтая, прозрачная, вязкая, маслянистая жидкость со слабым запахом. На свету окисляется и темнеет. Показатель преломления 1,4950-1,4935. Практически не растворим в воде, легко растворим в этаноле и очень легко растворим в других органических растворителях и растительных маслах.

Подлинность. 1. УФ-спектр раствора препарата в этаноле имеет максимум поглощения при длине волны 285 нм и минимум поглощения при 254 нм.

2. Токоферола ацетат гидролизуют в щелочной среде в присутствии абсолютного этанола, а затем добавляют серную кислоту концентрированную, образовавшаяся уксусная кислота с этанолом образует этилацетат, имеющий характерный запах (ацетильный радикал).[3]
3. Окислительно-восстановительные реакции с образованием окрашенных веществ:

а) при нагревании препарата до 80°С с концентрированной азотной кислотой происходит образование окрашенного в краснооранжевый цвет о-токоферилхинона:

 

б) При использовании в качестве окислителя калия гексацианоферрата (III) в щелочной среде образуется окрашенный ди-α-токоферол:

в) под действием солей  церия (IV) и железа (III) происходит окисление  токоферола до α-, n-токоферилхинона с появлением желтого окрашивания.

Эта реакция положена в  основу количественного определения  токоферола ацетата цериметрическим методом.[5]

Определение основано на кислотном  гидролизе при нагревании в присутствии  серной кислоты. Выделившийся токоферол  титруют сульфатом церия (IV) с индикатором дифениламином до появления сине-фиолетового окрашивания:

Чистота. Цериметрический метод используют для определения в препарате примеси α-токоферола (не более 4%). Испытание проводят в тех же условиях, но без предварительного гидролиза токоферола ацетата.

Количественное  определение. 1. Цериметрическое титрование (см выше). 2. Метод ГЖХ.

Форма выпуска. В виде 5%, 10% и 30%-ных растворов в масле.

Хранение. В герметически закрытых, заполненных доверху банках темного стекла, в прохладном, защищенном от света месте.

Применение. При заболеваниях нервно-мышечной системы, периферических сосудов, атеросклерозе, угрожающем аборте, нарушении функции половых желез у мужчин и других заболеваниях.[8]

 

РАЗДЕЛ 5. ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА И 5-НИТРОФУРАНА

К лекарственным средствам, производным фурана относится сравнительно небольшое число лекарственных  средств.

В основе их лежит фуран, строение которого выражается формулой:

Положения 2 и 5 (α- и α’-положения), а также 3 и 4 (ß- и ß’положения)тождественны.

Важнейшим представителем производных  фурана является фурфурол (2-фуранилальдегид), который получают промышленным путем  кипячением с разбавленными кислотами  полисахаридов, содержащих в качестве моносахаридного звена пентозу.

Фурфурол - бесцветная жидкость с температурой кипения 162°С, быстро темнеющая на воздухе, с запахом свежего ржаного хлеба.

В медицинской практике применяют  две группы препаратов: Первая - производные  фурана: амиодарон, фуросемид,гризеофульвин.

Вторая - производные нитрофуранового ряда: нитрофурал (фурацилин), фуразолидон, нитрофурантоин (фурадонин), фуразидин (фурагин), фуральтадон (фуразолин).[9]

 

 

 

 

 

 

Производные фурана

Furosemide** Furosemidum

Фуросемид Лазикс Фурантрил

5-Аминосульфонил-4-хлор-2-[(2-фанилметил)амино]бензойная кислота

Впервые синтезирован в 1959 г. немецкой фирмой «Хехст».

Описание. Белый или с кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха, практически не растворим в воде, мало - в этаноле, легко растворим в эфире и растворах натрия гидроксида.

Подлинность. 1. ИК-спектроскопия. Сравнивают полученный спектр препарата со спектром стандартного образца.

2. УФ-спектр 0,0005% раствора фуросемида в 0,01 моль/л растворе натрия гидроксида имеет два максимума поглощения - при 228 нм и 271 нм и минимум - при 249 нм.
3. Общеосадительные реактивы на алкалоиды; из них наиболее чувствительны реактивы Драгендорфа и Зонненштейна.
4. Раствор фуросемида в этаноле после добавления n- диметиламинобензальдегида приобретает зеленое окрашивание, переходящее в темно-красное.
5. При нагревании метанольного раствора фуросемида в кислой среде расщепляется связь N-C с образованием первичного ароматического амина, который диазотируетсяNaNO₂и при сочетании N-(1-нафтил)этилендиамином образует азокраситель красно-фиолетового цвета.
6. Ковалентно-связанный хлор обнаруживают двумя путями: а) пробой Бельштейна; б) нагревают препарат с 30% раствором натрия гидроксида, при этом выделяются аммиак и натрия хлорид. Хлоридион определяют по реакции с раствором серебра нитрата в азотнокислой среде.
7. Наличие атома серы в фуросемиде устанавливают путем минерализации и окисления с помощью HNO₃до сульфат-иона, который обнаруживают в фильтрате, осаждая раствором солей бария.[2]

Чистота. В фуросемиде устанавливают наличие примеси первичных ароматических аминов (промежуточные продукты синтеза). Испытание основано на образовании азокрасителя с N-(1-нафтил)этилендиамина гидрохлоридом в среде диметилформамида (см. п. 5). Значение оптической плотности не должно быть выше 0,15 при длине волны 530 нм.

Регламентируется содержание токсичной примеси - производных  антраниловой кислоты (не более 0,08%), что устанавливают методом ТСХ.

Количественное  определение: 1. Кислотно-основноетитрование в среде ДМФА 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида, индикатор бромтимоловый синий до голубого окрашивания.

2. Метод обратной алкалиметрии: к препарату добавляют избыток  0,1 моль/л раствора натрия гидроксида, а затем избыток его оттитровываютхлороводородной кислотой, так как при рН 5-7 происходит быстрое разложение препарата, а при рН 9,0 препарат более устойчив.

3. УФ-спектрофотометрия при длине волны 271 нм в 0,1 моль/л растворе натрия гидроксида (в таблетках).

Форма выпуска. Таблетки по 0,04 г и 1% раствор в ампулах.

Хранение. Список Б, в защищенном от света месте.

Применение. Фуросемид сильное диуретическое (салуретическое) средство, оказывает также антигипертензивное действие. Применяется перорально и парентерально.[6]

 

Amiodarone** Amiodaronum

АмиодаронКордаронПальпитин

[2-Бутил-3-бензофуранил]-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3,5- дийодфенил]-метанона гидрохлорид.

Амиодарон - основной представитель антиаритмических препаратов III группы.

Описание. Белый или почти белый мелкокристаллический порошок, без запаха, легко растворим в хлористом метилене (1:10), растворим в метаноле (1:20), умеренно растворим в этаноле, практически не растворим в воде.

Подлинность. ИК-спектр препарата должен соответствовать прилагаемому ИК-спектру или приготовленному аналогично и снятому при тех же условиях ИК-спектру РСО амиодарона гидрохлорида.

 Хроматография в тонком  слое на пластинках силикагеля  F₂₅₄. Испытуемый и стандартный растворы амиодарона не должны отличаться по расположению и интенсивности окраски основного пятна в УФ-свете.

 При выполнении анализа  методом ВЭЖХ должны совпадать  времена удерживания амиодарона и его ГСО.[8]

 При нагревании с  30% раствором натрия гидроксида выделяется диэтиламин, имеющий запах селедочного рассола, и натрия йодид, который при окислении хлорамином в среде хлороводородной кислоты образует йод, окрашивающий слой хлороформа в розовый или фиолетовый цвет.

 На кетогруппу проводят реакцию: а) с 2,4- динитрофенилгидразином в присутствии HClобразуется осадок желтого цвета (2,4-динитрофенилгидразон); б) если к амиодаронуприбавить дихромат калия и кислоту серную концентрированную, накрыть пробирку фильтровальной бумагой, смоченной раствором дифенилкарбазида в уксусной кислоте, то бумага окрашивается в фиолетово-красный цвет.

Хлорид-ион открывают  реакцией с серебра нитратом в  среде азотной кислоты.

Чистота. Регламентируется:

• Прозрачность и цветность.
• Удельное поглощение метанольного раствора (1:20) при 420 нм не должно превышать 0,100.
• рН от 3,2 до 3,8 (раствор 1 г препарата в 20 мл свободной от двуокиси углерода воды).
• Родственные соединения - сумма примесей не более 1% (ТСХ и ВЭЖХ).
• Потеря в массе при высушивании не более 0,5%.
• Содержание воды (по Фишеру) не более 0,5%.
• Остаточные растворители: этанол, ацетон - методом ГЖХ.
• Остаточные летучие органические растворители (хлороформ, метиленхлорид).

Количественное  определение. 1. Потенциометрическоетитрование этанольного раствора амиодарона проводят 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида.

Параллельно проводят контрольный  опыт.

Содержание препарата  от 98,5 до 101,0% в пересчете на сухое основание.[4]

2. ВЭЖХ.

Формы выпуска. Таблетки белого цвета по 0,2 г и 5% раствор в ампулах.

Хранение. Список Б, в защищенном от света месте при комнатной температуре.

Применение. Амиодарон в настоящее время применяют как высокоэффективный антиаритмический препарат. Первоначально он был предложен в качестве коронарорасширяющего (антиангинального) средства для лечения хронических форм ИБС и до сих пор применяется как антиангинальное средство.

Производные 5-нитрофурана

К препаратам, производным 5-нитрофурана, относятся: нитрофурал (фурацилин), фуразолидон, нитрофурантоин (фурадонин), фуразидин (фурагин), фуральтадон (фуразолин).

Изучение и синтез препаратов данного ряда проводились группой  ученых Латвии под руководством академика  А.С. Гиллера с 1947 года, использовавших в синтезе продукт химической переработки отходов гидролизной промышленности - фурфурол.[3]

Свойства. Все нитрофурановые ЛС - кристаллические порошки, окрашенные в желтый цвет различных оттенков: от зеленоватожелтого или светло-желтого до оранжево-желтого, они очень мало или не растворимы в воде, лучше растворимы в этаноле и некоторых других органических растворителях (диметилформамиде, пропиленгликоле). Они чувствительны к свету, поэтому даже их разбавленные растворы необходимо оберегать от воздействия светового излучения (особенно в УФ-области), приводящего к необратимому разрушению молекулы.

Препарат	Свойства	Растворимость
NITROFURAL** НИТРОФУРАЛ	Желтый мелкокристаллический порошок горького вкуса, без запаха. Т. пл. 230 - 2360С (с разложением)	Растворим в щелочах, в присутствии NaCl лучше растворим в воде, практически не растворим в эфире.
FURAZOLIDONE** ФУРАЗОЛИДОН	Желтый или зеленоватожелтый порошок, без запаха, слабогорького вкуса	Практически не растворим в воде и эфире, очень мало - в спирте
NITROFURANTOIN** нитрофурантоин	Желтый или оранжевожелтый мелкокристаллический порошок, горького вкуса	Практически не растворим в воде и спирте, мало - в ацетоне.

Подлинность

1. Групповая реакция подлинности. При действии раствора NaOHна водные растворы препаратов возникает красное окрашивание за счет образования окрашенного аниона.

2.  При прибавлении к растворам препаратов в ДМФА этанольного раствора калия гидроксида наблюдается различное окрашивание: нитрофурал - фиолетовое окрашивание, а на стенках пробирки - фиолетово-красное окрашивание, которое при разбавлении водой переходит в оранжевое.

Фуразолидон - фиолетовое окрашивание, а на стенках пробирки - синее.

Нитрофурантоин (фурадонин) - коричневое окрашивание, переходящее в желтое при разбавлении водой.

3. При восстановлении спиртового раствора препаратов цинком в присутствии разведенной серной кислоты происходит обесцвечивание раствора вследствие восстановления нитрогруппы и двойных связей.

4.  Препараты образуют в слабощелочной среде с солями тяжелых металлов (Co, Ag, Cu, и др.) окрашенные нерастворимые комплексные соединения. Основываясь на данной реакции, можно отличить нитрофурантоин от других препаратов, при проведении реакции с меди сульфатом в пиридине с добавлением хлороформа хлороформный слой после взбалтывания приобретает зеленое окрашивание (нитрофурал и фуразолидон не извлекаются хлороформом).[4]

 Для испытания подлинности  нитрофурантоина и фуразолидона используют УФ-спектры растворов препаратов в диметилформамиде. Нитрофурантоин имеет два максимума поглощения при 266 нм и 367 нм; фуразолидон-при 260 нм и 367 нм и минимум - при 302 нм.