Хромосомы, их строение, видовая специфичность, кариотип

 

Представлены средние показатели с указанием диапа зонов отклонений от средних значений в пределах 95% доверительных интервалов (Eur. J. Cardiol. 1998; 19)

 

 

У здоровых лиц тропонины в крови не обнаруживаются. Выраженная, но кратковременная ишемия, не сопровождающаяся гибелью миокардиоцитов, не приводит к повышению уровня тропонинов. При развитии некроза миокарда тропонины поступают в периферический кровоток как в свободном, так и в связанном с другими компонентами тропонинового комплекса виде. Повышение уровня тропонина I в крови отмечается через 4-6 ч после острого приступа (у 50% больных), достигает максимума на 2-й день и возвращается к норме между 6 и 8-ми сутками. Процесс высвобождения тропонина I имеет однофазный характер, а тропонина Т – двухфазный, что обусловлено большим содержанием его в цитоплазменной фракции. Если растворенные в цитозоле белки (миоглобин) относительно быстро вымываются из зоны некроза, деструкция сократительного аппарата кардиомиоцитов более продолжительна по времени, поэтому увеличение уровня тропонинов определяется в течение 8-10 дней после начала ИМ. Этот длительный период выхода тропонинов в кровь увеличивает вероятность того, что положительный результат его определения был правильным, особенно в подострой фазе ИМ. «Диагностическое окно»[1]для тропонинов увеличивается в 4 раза по сравнению с КК и в 2 раза по сравнению с ЛДГ. Интервал абсолютной диагностической чувствительности для тропонинов при ОИМ составляет 125-129 ч, для КК и ЛДГ – 22 и 70 ч, соответственно. Специфичность методов определения тропонинов в крови при ИМ составляет 90% и превосходит специфичность для КК, ЛДГ и миоглобина. Высокая специфичность тропонинов делает их особенно ценными в диагностике ИМ после электроимпульсной терапии, реанимационных мероприятий, хирургических вмешательств, поскольку КК в подобных ситуациях существенно «реагирует» на повреждение скелетных мышц.

Показания для определения тропонинов: диагностика ИМ, оценка реперфузии после применения тромболитической терапии, выделение групп высокого коронарного риска среди больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, выделение больных, получающих наибольший эффект от низкомолекулярных гепаринов. При оценке результатов исследования тропонина I необходимо помнить, что дифференциальный диагноз ИМ возможен при концентрации тропонина I около 2,5 нг/мл. Уровень тропонина I повышается у больных с нестабильной стенокардией при развитии микронекрозов. При стабильной стенокардии повышения содержания тропонина I не отмечается. Значения концентрации тропонина I в сыворотке около 2,0 нг/мл должны рассматриваться как показатель клинического прогноза у больных со стенокардией. Концентрации выше 2,0 нг/мл имеют высокое прогностическое значение в отношении развития ИМ и смерти, что позволяет оценивать степень риска у пациентов со стенокардией. Информация об уровне тропонинов у больных с острым коронарным синдромом имеет большое значение в прогнозировании эффективности предпринимаемых вмешательств. В отличие от тропонина Т уровень тропонина I не повышается у больных с почечной недостаточностью, при массивных повреждениях и заболеваниях мышц. При назначении исследования тропонинов у больных ИМ следует придерживаться следующего стандартного подхода для взятия крови на исследования: взятие крови при поступлении в стационар; через 4 ч; через 8 ч; в дальнейшем ежедневно в течение 8-10 дней для контроля лечения и определения прогноза заболевания.

 

 

В настоящее время разработаны и доступны методы быстрого, непосредственно «у постели больного» определения диагностических концентраций тропонинов с помощью тест-систем. В специально проведенных исследованиях показана сопоставимая с методами количественного биохимического определения чувствительность используемых тест-систем для экспресс-обнаружения тропонинов. В ряде работ, опиравшихся на использование этих методов, показана их существенная диагностическая ценность в догоспитальной диагностике острого коронарного синдрома.

 

 

Отрицательный результат тропонинового теста у больных с болевым синдромом в области сердца позволяет с высокой степенью вероятности исключить лиц с высоким риском последующих коронарных осложнений.

 

 

Белок, связывающий жирные кислоты, сердечная форма (H-FABP)

FABPs – класс цитоплазматических протеинов, связывающих длинные цепи жирных кислот. Они широко представлены в различных типах клеток и играют важную роль во внутриклеточном катаболизме жирных кислот. Известно, как минимум, 6 тканеспецифичных форм FABP. В мышечной ткани сердца FABP содержится в высокой концентрации – 10-20% от всех цитоплазматических белков. H-FABP (FABP3) – небольшой белок с м.м. 15 кДа, при ОИМ высвобождается в кровь. Наибольшая концентрация H-FABP наблюдается спустя 3 ч после ИМ, в течение 12-24 ч она возвращается в пределы нормальных значений. Благодаря таким свойствам H-FABP используют как чувствительный маркер для ранней диагностики ОИМ и для мониторинга его течения. Например, при обследовании 2287 больных с острым коронарным синдромом у 332 человек (14,5%) были выявлены повышенные уровни H-FABP (>8 нг/ мл). Наблюдение в течение 10 месяцев показало, что у этих больных был выше риск смерти – 4,1 (с достоверностью 95% относительный риск попадал в пределы: 2,6-6,5); риск развития повторного инфаркта миокарда – 1,6 (с достоверностью 95% относительный риск попадал в пределы: 1,0-2,5), риск развития застойной сердечной недостаточности – 4,5 (с достоверностью 95% относительный риск попадал в пределы: 2,6-7,8). Повышенные уровни H-FABP позволяли выявить лиц с большим риском нежелательных событий даже среди больных с нормальным уровнем тропонина I. Кроме того, по концентрации H-FABP можно судить об обширности ИМ. В сыворотке плазме здоровых людей присутствует около 1,6 нг/мл H-FABP, с возрастом пределы нормальной концентрации незначительно возрастают.

 

 

Маркеры риска ССЗ

Выявлены следующие факторы, способствующие развитию и прогрессированию ИБС: повышенный уровень в плазме крови холестерина (ХС), особенно содержащегося в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), сниженный уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышенный уровень триглицеридов, курение, высокое артериальное давление, низкая физическая активность, избыточная масса тела, злоупотребление алкоголем. Серьезными факторами, повышающими риск неблагоприятного развития ССЗ, являются: СД; проявления тромбофилии; воспалительные и оксидативные процессы, повреждающие сосудистый эндотелий. При определении степени риска развития ИБС необходимо учитывать, что большинство факторов риска взаимосвязаны и при одновременном действии усиливают влияние друг на друга, тем самым резко повышая вероятность нежелательных событий. Прогностическое значение ряда липидных и нелипидных факторов риска представлено на рисунке.

 

 

Аполипопротеин А (Апо-А)

Апо-А – это гликопротеин, связанный дисульфидными мостиками с аполипопротеином B (Апо-В). Эти два аполипопротеина, связываясь с липидами, образуют липопротеиновую частицу А, обозначаемую Лп(а).

 

 

Лп(а) – это атерогенная частица с плотностью 1,051-1,082 г/мл, со средним диаметром 26 нм. Лп(а) очень похожа на ЛПНП; основным отличием между ними служит наличие в составе Лп(а) Апо-А, ковалентно связанного с Апо-В. Показано, что первичная структура активных участков Апо-А имеет высокую степень гомологии (до 98%) с белками каскада коагуляции: плазминогеном, тканевым активатором плазминогена и фактором XII. Это структурное сходство обеспечивает участие Лп(а) в процессах атеротромбогенеза путем прикрепления тромба в участках сосудистой стенки, богатых Лп(а). Последние исследования показали, что Апо-А и Лп(а) конкурируют с плазминогеном за связывание с его рецептором. Это одно из свойств Апо-А, которое объясняет взаимосвязь высоких концентраций Лп(а) с ИМ. Концентрация Лп(а) в крови человека напрямую зависит от тяжести АС-поражений коронарных, каротидных и периферических артерий. В настоящее время Лп(а) рассматривается как независимый биохимический маркер АС.

Многочисленные работы доказывают, что уровень циркулирующего Лп(а) является независимым фактором риска развития ССЗ. Так, повышенная концентрация Лп(а) является наследуемым фактором риска для ИБС. Высокий уровень Лп(а) был выявлен при семейной гиперхолестеринемии, и его измерение может быть использовано в клинике для предотвращения развития данного заболевания у таких пациентов. Также были опубликованы результаты о том, что Лп(а) является важным индикатором заболеваний сосудов головного мозга.

Многочисленные исследования убедительно продемонстрировали: показатель баланса атерогенных и антиатерогенных частиц Апо-В/Апо-А – наиболее точный индикатор риска ССЗ у лиц с отсутствием симптомов и лиц, страдающих диабетом. Более того, отношение Апо-В/Апо-А – самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение уровней ЛПНП-ХС. В настоящее время среди специалистов всё более утверждается мнение, что риск АС связан в большей степени не с концентрациями ХС, а с количеством циркулирующих атерогенных и антиатерогенных частиц, которые связываются со стенками сосудов и проникают в них.

 

 

Общий ХС, триглицериды, ЛПВП-ХС, ЛПНП-ХС ЛПОНП-ХС

Уровни в крови ХС и триглицеридов являются наиболее важными показателями состояния липидного обмена у больных. Существует зависимость между ростом концентрации ХС в крови и ростом риска развития ИБС. У лиц, входящих в группу риска по ИБС, определение ХС в крови рекомендуется проводить 1 раз в 3 месяца. При концентрации общего ХС в диапазоне 5,2-6,5 ммоль/л рекомендуется проводить исследование содержания в крови ЛПНП-ХС, которые являются атерогенными липопротеинами. Исследование ЛПНП-ХС осуществляют с целью фенотипирования дислипротеинемий. ЛПНП-ХС являются основной транспортной формой ХС для нужд клеток сосудистой стенки, а при патологических состояниях – источником накопления его в стенке сосуда. Именно поэтому при II типе гиперлипопротеинемии, характеризующейся высоким уровнем ЛПНП-ХС, часто наблюдается относительно ранний и резко выраженный АС и ИБС. Определение ЛПНП-ХС является весьма информативным, и отклонение этого показателя от нормы может с большей степенью вероятности свидетельствовать о степени опасности развития АС и ИБС. ЛПНП являются главной транспортной формой для эндогенных триглицеридов. Увеличение содержания ЛПОНП-ХС всегда коррелирует с увеличением уровня триглицеридов. Отдельное определение ЛПОНП-ХС самостоятельного диагностического значения не имеет и рассматривается в комплексе с ЛПНП-ХС и ЛПВП-ХС. Определение уровня ЛПОНП- ХС в клинической практике используется главным образом для дифференциальной диагностики дислипопротеинемий. Установлено, что пациенты с низкой концентрацией ЛПВП-ХС характеризуются повышенным риском ИБС даже при низких значениях содержания общего ХС в сыворотке крови, поэтому определение концентрации ЛПВП-ХС является обязательным для оценки липопротеинового спектра крови. Для оценки соотношения атерогенных и антиатерогенных липопротеинов наиболее простым и высокоинформативным показателем является холестериновый коэффициент атерогенности, рассчитываемый на основании определения общего ХС и ЛПВП-ХС. Этот показатель более точно отражает благоприятное и неблагоприятное сочетание липопротеинов с точки зрения риска развития ИБС и АС.

 

 

Окисленные ЛПНП (Oxidized LDL, oLDL) и антитела к ним (oLАВ)

Окисление липидов – естественный метаболический процесс, необходимый для роста клеток. Однако защитные антиокислительные клеточные механизмы препятствуют превышению нормальных концентраций окисленных липопротеинов. oLDL, как полагают, играют критическую роль в развитии и прогрессировании АС. Ведущий путь химической трансформации липопротеинов – избыточное перекисное окисление липидов, входящих в их состав. В наибольшей степени перекисной модификации подвержены липиды «атерогенной» фракции – ЛПНП. Перекисно-модифи- цированные ЛПНП подвергаются нерегулируемому захвату макрофагами и гладкомышечными клетками артериальной стенки, что приводит к массивному накоплению в них эфиров холестерина и трансформации таких клеток в «пенистые». Последние быстро погибают, освобождая в межклеточные пространства интимы значительные количества эфиров ХС и его моногидрата, что инициирует образование атеросклеро- тической бляшки (АСБ). С другой стороны, перекисная модификация ЛПНП сопровождается существенным повышением их иммуногенности.

Образование антител к oLDL, захватываемым клетками артериальной стенки, является дополнительным фактором повреждения артерий. Недавние результаты показывают, что антитела против oLDL (oLAB) могут использоваться как параметр, точно отражающий окислительные процессы, происходящие in vivo.

Высокие концентрации сывороточных oLAB наблюдаются при различных заболеваниях, например, при преэклампсии и системной красной волчанке. В исследованиях последних лет показано, что при развитии атеросклероза повышенные титры oLАВ обычно ассоциированы с падением уровня oLDL. Таким образом, антитела могут выступать в качестве защиты от прогрессирующего атеросклероза, снижая уровень oLDL. Так, обследование больных с почечной недостаточностью показало, что в группе с высоким титром oLАВ смертность от ССЗ ниже по сравнению с группой c низким титром, в тоже время уровень oLАВ не связан со смертностью от иных причин. С этими данными согласуются результаты исследования больных диабетом инсулин-независимого типа. Хотя уровень oLАВ у больных был выше, чем у контрольной группы, но высокий уровень маркера ассоциировался с более низким уровнем гликозилированного гемоглобина, с меньшей степенью развития микроангиопатии и отсутствием специфических ЦИК (oLАВ-oLDL). Последние исследования не отменяют значение oLАВ, как независимого маркера атеросклероза, но показывают, что высокие титры oLАВ ассоциированы со снижением риска осложнений ССЗ.

 

 

Гомоцистеин (ГЦ)

По результатам большинства проспективных исследований, выявлена достоверная связь повышения уровня ГЦ в плазме крови с увеличением риска ССЗ и их осложнений. У лиц с повышенным содержанием ГЦ увеличивается риск развития ИМ и ИнМ во всех возрастных группах независимо от курения, уровня ХС и артериальной гипертензии. ГЦ является независимым фактором риска АС коронарных, периферических и мозговых сосудов. Каждое повышение уровня ГЦ на 5 мкмоль/л сопровождается увеличением риска патологии мозговых артерий в 1,5 раза и периферических артерий в 6,8 раз. Результаты клинических исследований позволили выявить связь уровня общего ГЦ крови с толщиной слоя интимы-медии артерии, что подтверждает предположение о значимости гипергомоцистеинемии при повреждении стенки сосуда, в том числе и на ранних стадиях АС. Увеличение концентрации этой АК в крови (более 22 мкмоль/л) связано с 4-кратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен. У мужчин с уровнем ГЦ всего на 12% превышающим норму, наблюдается тройное увеличение риска сердечного приступа. С гипергомоцистеинемией может быть связано 10% риска коронарной болезни сердца в общей популяции. Дополнительное введение витамина В6 и фолиевой кислоты снижает число ИМ в течение 14 лет на 45%. Рекомендуется проверять уровень ГЦ у всех лиц с артериальными или венозными тромбозами в анамнезе, коронарной болезнью сердца, всем готовящимся к беременности женщинам, у родственников которых были ИнМ, ИМ и тромбозы в возрасте до 45-50 лет. Изучение связи уровня ГЦ с отдаленными результатами после процедур ангиопластики и стентирования коронарных артерий показали, что гипергомоцистеинемия – независимый фактор риска развития рестеноза у больных ИБС.

 

 

Высокочувствительный С-реактивный белок (hsCRP)

CRP является белком  острой фазы и синтезируется  исключительно в печени. Этот  белок был открыт в 1930 г. в плазме  пациентов страдающих пневмонией  и получил название за способность  связывать С-полисахарид пневмококков. CRP относится к семейству пентраксинов, для которого характерен комплекс из 5 дискообразных субъединиц. Каждая субъединица обладает м.м. 23 кДа, а общая масса CRP – 110-115 кДа.

Физиологическая роль CRP многообразна, одна из самых важных функций – участие в защитных реакциях организма. CRP считается очень полезным маркером воспалительных процессов. Концентрация CRP в сыворотке или плазме возрастает в течение 24-48 ч после острого повреждения тканей, достигает пика в острой стадии и снижается после разрешения воспаления или травмы. Если в норме концентрация CRP в сыворотке составляет около 1 мкг/мл, то при острофазном процессе она быстро возрастает до 1-2 мг/мл. В тоже время базовый уровень CRP, определяемый высокочувствительным методом (hsCRP), отражает вялотекущее воспаление в интиме сосуда и проспективно определяет риск развития сосудистых осложнений, дополняя прогностическую информацию, которую дают классические факторы риска, такие как курение, ожирение, инсулинорезистентность и др. Базовый уровень CRP – это концентрация, которая стабильно выявляется у практически здоровых лиц, а также у пациентов при отсутствии острого воспалительного процесса или вне обострения заболевания. Именно для определения базового уровня CRP используют методы высокочувствительного анализа. Обширные проспективные эпидемиологические и клинические исследования, проведенные начиная с середины 90-х годов, показали, что величина базового уровня CRP имеет важное практическое значение, т.к. она непосредственно связана с риском развития тяжелых ССЗ и их осложнений – острого ИМ и ИнМ.