В группу
сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)
обычно включают ишемическую болезнь
сердца (ИБС), цереброваскулярную болезнь
и поражение периферических артерий. Поскольку
ведущая роль в патогенезе ССЗ принадлежит
атеросклерозу (АС), в целом эти патологии
характеризуются общими факторами риска,
хотя значимость разных факторов в развитии
отдельных заболеваний может различаться.
В структуре смертности от ССЗ около 85-90%
приходится на долю инсульта мозга (ИнМ)
и ИБС. Ежегодно в мире от ССЗ умирает 17
миллионов человек. Подавляющее большинство
из них (80%) составляют люди из стран со
средним и низким уровнем жизни. Между
тем, в Западной Европе за последние четверть
века смертность от ССЗ уменьшилась на
32%, что следует занести в актив просвещения,
профилактики, своевременной диагностики
и лечения населения. Обращает на себя
внимание рост числа людей, умирающих
от ССЗ в молодом и среднем возрасте –
от 35 до 59 лет. В США на 100 тысяч населения
в этом возрасте ежегодно умирает 116 человек,
в Индии – в два с лишним раза больше, а
в России в этом возрасте умирает в 5 раз
(!) больше людей, чем в США.
За последние 15 лет
смертность от ССЗ в России выросла в полтора
раза. На сегодня каждый десятый житель
России в возрасте от 35 до 50 лет имеет кардиопатологию,
а в целом ССЗ отмечены почти у 60% россиян.
Мужчины в России умирают в 7 раз чаще,
чем в Англии, и в 8 раз чаще, чем в США. Болезни
системы кровообращения являются сегодня
главной причиной смертности в России,
доля смертности от ССЗ достигает 56% (!).
Ежегодно от ССЗ умирает 1,2 миллиона россиян.
Печальный вклад России в общую смертность
от ССЗ достигает 7% (!), притом, что население
нашей страны составляет лишь 2% населения
Земли. Одним из факторов риска ССЗ является
метаболический синдром. Например, риск
сердечно-сосудистых событий у пожилых
людей с метаболическим синдромом (исходно
не страдающих сердечно-сосудистой патологией
и сахарным диабетом – СД) оценивается
на 20-30% выше. Наиболее сильная связь между
метаболическим синдромом и риском ИБС
наблюдается при гипертонии. Риск возникновения
ИМ в большей степени зависит от признаков
метаболического синдрома: у мужчин с
данным синдромом риск развития ИМ увеличивается
на 78%, а у женщин – более чем в 2 раза.
Натрийуретические
пептиды
Предсердный (ANP), мозговой
(BNP) и C-натрийуретический (CNP) пептиды –
члены семейства гормонов, секретируемых
предсердием, желудочком и эндотелиальными
клетками (ЭК) сосудов, соответственно.
В мозге, сосудах, почках, надпочечниках
и легких идентифицированы рецепторы
для NP – А, В и С. Деградация NP осуществляется
ферментом – нейтральной эндопептидазой,
наибольшее количество которой определяется
в эпителиальных клетках проксимального
канальца нефрона.
Основным стимулом
секреции NP является повышение напряжения
миокарда при увеличении давления в левом
желудочке сердца. При ССЗ NP отражают сократительную
функцию сердца, поэтому могут быть использованы
для диагностики сердечной недостаточности
до проведения инструментального обследования.
При сердечной недостаточности концентрации ANP и BNP в
плазме увеличиваются пропорционально
угрозе остановки сердца. После острого
инфаркта миокарда (ОИМ) уровень NP быстро
увеличивается. Для диагностических и
прогностических целей, BNP является наиболее
значимым. Это связано с тем, что BNP секретируется
в желудочках сердца, непосредственно
отражая нагрузку на миокард, в частности, BNP более
точно отражает миокардиальное напряжение
в стенке левого желудочка. При мерцательной
аритмии содержание в плазмеANP со временем
снижается, что отражает уменьшение секреторной
активности предсердий.
Мозговой
натрийуретический пептид (BNP)
BNP был сначала идентифицирован
в мозге свиньи и позже был выделен из
сердца того же животного. Зрелая форма BNP,
секретируемая преимущественно в желудочках
сердца, происходит из высокомолекулярного
предшественника proBNP (1-108). Биологически
активный человеческий BNP (BNP-32) состоит
из 32 C-терминальных аминокислотных (АК)
остатков proBNP (77-108).
BNP накапливается в
кардиальной ткани человека главным образом
как BNP-32, и в меньших количествах в виде
предшественника proBNP (1-108). В плазме циркулируют BNP-32,
высокомолекулярная форма BNP и N-терминальная
часть proBNP (1-76), расщепляющаяся впоследствии
на Nt-proBNP (8-29) и mid-proBNP (32-57). Полученные данные
свидетельствуют, что концентрация Nt-proBNP в
четыре раза выше концентрации BNP-32 после
ОИМ и хронической сердечной недостаточности,
т.е. это – лучший маркер ранней кардиальной
дисфункции по сравнению с BNP-32. BNP вызывает
спектр диуретических, натрийуретических
и гипотензивных эффектов, подобных тем,
что характерны для ANP. Уровень BNP в плазме
крови существенно увеличен при нарушении
функции сердца, почечной недостаточности,
болезнях печени и у пациентов с различными
формами вторичной гипертонии. Высокие
концентрации BNP и proANP наблюдаются у пациентов
с дисфункцией левого желудочка, особенно
перед ИМ.
BNP является более
информативным маркером, чем Nt-proANP
в обнаружении дисфункции левого желудочка.
Уровень BNP дает возможность прогнозировать
риск внезапной смерти у пациентов с систолической
дисфункцией левого желудочка.
Поскольку повышенные
уровни BNP появляются в плазме крови, раньше,
чем становятся заметны клинико-инструментальные
признаки дисфункции левого желудочка
и застойной сердечной недостаточности,
то BNP практически незаменим для диагностики
этой патологии на ранних стадиях, оказываясь
чувствительнее эхоКГ. Показано высокое
отрицательное прогностическое значение
proBNP (>90%) в диагностике сердечной недостаточности.
Опубликованы результаты большого многоцентрового
исследования («The Breathing Not Properly Multinational
Study»), в котором приняло участие 1586 пациентов,
поступивших в приемный покой 7 центров
США, Франции и Норвегии. Результаты этого
исследования показали, что определение
BNP позволяет не только исключить сердечную
недостаточность, но и подтвердить этот
диагноз. По уровню BNP можно четко определить
степень развития застойной сердечной
недостаточности по классификации NYHA
(Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
(см. рисунок). В целом ряде работ по исследованию
BNP при сердечной недостаточности предлагается
использование этого маркера в оценке
эффективности терапии сердечной недостаточности.
Предсердный
натрийуретический пептид (ANP)
ANP – гормон белковой
природы, синтезируемый миоцитами предсердия
как прогормон, и накапливающийся в секреторных
гранулах в виде белковой цепочки длиной
в 126 АК остатка. Небольшие количества
ANP образуются в клетках желудочков. Некоторые
количества гормона синтезируются в легких
и в нейронах центральной и периферической
нервной систем. ANP секретируется в ответ
на растяжение предсердий (увеличение
объема внутрисосудистой жидкости при
различных патологических состояниях,
изменение положения тела из вертикального
в горизонтальное, физическая нагрузка).
В плазме крови ANP находится в виде нескольких
форм прогормона. При высвобождении прогормон
выделяется в эквимолярных количествах
в виде proANP (99-126) с высокой биологической
активностью (также известен как α-ANP (ANP
1-28)) и N-терминальной части – proANP (1-98). α-ANP
связывается со специфическими рецепторами.
Период полураспада α-ANP составляет 3-4
мин. Рецепторы для proANP (1-98) на сегодняшний
день неизвестны, и этот пептид циркулирует
дольше, что ведет к существенно более
высоким его концентрациям в крови по
сравнению с α-ANP. В клинических исследованиях
было показано, что в раннем периоде сердечной
дисфункции уровень proANP (1-98) в плазме в
50 раз выше, чем уровень α-ANP. Таким образом,
уровень proANP (1-98) менее чувствителен к
пульсовой секреции ANP и может лучше отражать
постоянную секрецию этого гормона, чем
быстро колеблющийся уровень α-ANP. ProANP
(1-98) далее расщепляется на две формы: proANP
(1-30) и proANP (31-67). ProANP (31-67) является предоминантным
иммунореактивным эпитопом в моче.
Концентрация ANP в плазме
повышается у пациентов с недостаточностью
митрального клапана, остановкой сердца,
прогрессирующим ухудшением гемодинамики.
У беременных с преэклампсией концентрация
proANP также резко увеличена.
Эндотелин
(Э)
Эндотелин был впервые
идентифицирован в 1988 г. в культуре ЭК
аорты свиньи. Он является главным вазоконстрикторным
пептидом. Вазоконстрикторный потенциал
Э в 10 раз выше, чем у ангиотензина II. В
настоящее время выделены и очищены три
изоформы: Э-1, -2 и -3. Все они состоят из
21 АК остатка.
Синтез Э кодируется
различными генами. Э-2 имеет очень близкую
гомологию с Э-1, отличаясь только по двум
АК остаткам. Подобно другим пептидным
гормонам Э образуются при протеолитическом
расщеплении специфического препро-Э.
Этот полипептид, известный под названием
Big-эндотелин (Big-Э), состоит из 38 АК остатков.
Процесс превращения Big-Э в Э осуществляется
под действием мембраносвязанной металлопротеиназы
– эндотелин-превращающего фермента.
Физиологическое значение расщепления
Big-Э состоит в том, что вазоконстрикторная
активность Э в 140 раз выше по сравнению
с активностью Big-Э. Э имеет очень короткий
период полураспада (около 40 сек.), в то
время как период полураспада Big-Э намного
больше. Было показано, что Э и Big-Э имеют
прогностическое значение при нарушении
сердечной деятельности, при ИМ. По уровню
Big-Э можно делать долгосрочный прогноз
выживаемости у пациентов с застойной
сердечной недостаточностью.
Кроме того, Э является
маркером ранней реокклюзии после перкутанной
транслюминальной коронарной ангиопластики,
коронарного АС и коронарной эндотелиальной
дисфункции, нарушения функционирования
печени, снижения функции почек. Высокий
уровень Э в плазме наблюдается при различных
состояниях: ишемии, после гемодиализа
и эссенциальной гипертензии. Высокие
уровни Э наблюдаются и после трансплантации
сердца, печени, почек и костного мозга.
Предполагается значительная роль Э в
патогенезе рака.
Маркеры
повреждения миокарда
Проблема своевременной
диагностики ИМ, к сожалению, не теряет
своей актуальности, и ряд исследований
вполне определенно это подтверждает:
от 4 до 8% больных отпускаются из лечебных
учреждений с недиагностированным ОИМ.
Особенно большие трудности вызывает
диагностика ИМ у пожилых пациентов, при
повторных ИМ, у лиц с сопутствующими заболеваниями.
Диагноз ОИМ, согласно рекомендациям ВОЗ,
основывается на трех базисных постулатах:
1) клинической картине, 2) данных ЭКГ-исследований
и 3) выявлении гиперферментемии (повышенной
концентрации миокардиальных маркеров).
Диагноз ОИМ считается достоверным в случае,
если два из трех названных диагностических
критериев являются бесспорными и однозначно
трактуемыми. В результате дефектов, возникающих
в цитоплазматических мембранах миокардиоцитов,
белки и ферменты, локализующиеся в цитоплазме,
поступают в кровь больного ИМ со скоростью,
зависящей в первую очередь от размера
молекул. Изменение концентрации белков
миокарда в сыворотке крови зависит также
от скорости их элиминации из кровотока.
Небольшие молекулы, например миоглобин,
выводятся очень быстро, а большие, такие
как лактатдегидрогеназа (ЛДГ), медленно.
Поэтому содержание каждого белка при
ИМ имеет свою кинетику. Практическое
применение методов определения общей
креатинкиназы (КК), ЛДГ (включая изоформы),
аспартатаминотрансферазы (АСТ) в качестве
маркеров ИМ в настоящее время не рекомендуется
вследствие их низкой специфичности. Аналогична
ситуация с диагностикой нестабильной
стенокардии. В последние годы в клинике
все более широко используется определение
в сыворотке (плазме) компонентов тропонинового
комплекса миокардиоцитов – тропонинов
I и Т, отвечающих критериям абсолютной
миокардиальной специфичности при высокой
диагностической чувствительности.
MB-фракция
креатинкиназы (КК-МВ)
Общая КК в сердечной
мышце состоит из двух изоферментов: КК-ММ
(около 60% общей активности) и КК-МВ (около
40%), КК-ВВ отсутствует. КК-МВ – димер, состоящий
из двух субъединиц: М (мышечная) и В (мозговая).
КК-МВ считается относительно кардиоспецифической.
Скелетные мышцы содержат до 3% этого белка.
Повышение активности КК-МВ наиболее специфично
для ИМ: увеличение наблюдается уже через
4-8 ч после острого приступа и достигает
максимума через 12-24 ч, на третьи сутки
активность фермента возвращается к нормальным
значениям (при неосложненном течении
ИМ). При расширении зоны ИМ активность
КК-МВ повышена дольше, что позволяет диагностировать
ИМ пролонгированного и рецидивирующего
течения. Величина повышения КК-МВ соответствует
величине пораженной зоны миокарда. Если
в первые часы ИМ больному начали проводить
тромболитическую терапию, то пик активности
КК-МВ может появиться раньше, чем обычно,
что объясняется более быстрым вымыванием
фермента из пораженной зоны. Активность
КК-МВ при ИМ колеблется от 6 до 25%. Повышение
КК-МВ выявляется после операций и при
диагностических нехирургических манипуляциях
на сердце. Радиотерапия грудной области
также может вызвать небольшую гиперферментемию.
Тахиаритмия или сердечная недостаточность
редко вызывают подъем активности КК-МВ.
Повышение КК-МВ в отдельных случаях наблюдается
при миокардитах и миокардиодистрофиях
различного генеза. Повреждение скелетной
мускулатуры сопровождается увеличением
КК-ММ, которая может «симулировать» повышение
КК-МВ. Физический стресс и травмы мышц,
дегенеративные и воспалительные повреждения,
токсические поражения мышц могут приводить
к повышению уровня КК-МВ.
Миоглобин
Миоглобин – гемсодержащий
хромопротеид; представляет собой легкую
цепь миозина с м.м. 17,6 кДа. Является белком,
транспортирующим кислород в скелетных
мышцах и миокарде. Миоглобин связывается
с белками крови; при повреждении миокарда
и скелетных мышц легко и быстро попадает
в кровь и затем быстро удаляется почками.
Повышение уровня белка в крови наблюдается
уже через 2-3 ч после появления боли при
ИМ и сохраняется 2-3 суток. Возрастание
миоглобина в первые 2 ч выявляется у 50%,
к 3-му час у – у 92%, к 5-му часу – у 100% больных
с ИМ. Уровень миоглобина при ИМ может
повышаться в 4-10 раз и более и зависит
от площади повреждения миокарда. Нормализация
уровня миоглобина отмечается у больных
с ИМ на 2-3 сутки. В таблице представлена
кинетика миоглобина, КК-МВ и тропонина
I у больных с ИМ. Миоглобин является цитозольным
белком, поэтому он повышается в крови
первым. При развитии осложнений ИМ уровень
миоглобина остается повышенным более
3 суток. Повторные повышения уровня миоглобина
в крови на фоне уже начавшейся нормализации
могут свидетельствовать о расширении
зоны ИМ или образовании новых некротических
очагов. Определение концентрации миоглобина
имеет большое значение у больных с синдромом
длительного сдавления, при обширных травмах
мышц, наиболее частым осложнением которых
является острая почечная недостаточность.
Уровень миоглобина в крови увеличивается
при тяжелом электрошоке, термических
ожогах, вторичной токсической миоглобинурии,
повреждении скелетных мышц, артериальной
окклюзии с ишемией мышечной массы.
Тропонин
I
Комплекс тропонина
входит в состав сократительной системы
мышечной клетки. Он образован тремя белками:
тропонином Т (образующим связь с тропомиозином),
тропонином I (который может ингибировать
АТФ-азную активность) и тропонином С (обладающим
значительным сродством к Са2+). Содержание
тропонина Т в миокардиоцитах примерно
в 2 раза превышает уровень тропонина I.
Для тропонина I различия в АК последовательности
между сердечной и скелетной изоформами
составляют около 40%. Тропонины содержатся
в клетках преимущественно в структурно-организованной
форме, однако их небольшое количество
(~6-8% всего сердечного тропонина Т и 2,8-4,1%
тропонина I) находится в цитоплазме в
свободном виде.
Чувствительность
и специфичность маркеров ИМ
Маркер |
Чувствительность |
Специфичность |
3 ч |
6 ч |
12 ч |
Миоглобин |
69
(48-86) |
100
(87-100) |
100
(87-100) |
46
(33-60) |
Тропонин I |
54
(33-73) |
81
(61-93) |
100
(87-100) |
90
(80-96) |
Тропонин T |
51
(26-70) |
78
(58-89) |
100
(82-96) |
89
(78-95) |
KK-MB |
46
(27-67) |
88
(70-97) |
100
(87-100) |
78
(66-88) |