Курс лекций по дисциплине "Биология"

     Наследственная болезнь  галактоземия обусловлена нарушением  функции гена, контролирующего синтез белка-фермента, превращающего галактозу в усваиваемую форму. В крови больных детей будет очень мало этого фермента и много галактозы, что устанавливается биохимическим анализом.

Если диагноз поставлен в первые дни после рождения ребенка, то его кормят смесями, где нет молочного сахара, и ребёнок нормально развивается. В противном случае ребёнок вырастает слабоумным.

Муковисцидоз. Генное заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой = 1:2.000-2.500. Заболевание связано с мутацией гена, который отвечает за белок-переносчик, встроенный в плазматическую мембрану клеток. Этот белок регулирует проницаемость мембраны к ионам Na и Ca. Если нарушена проницаемость этих ионов в клетках экзокринных желез, то железы начинают вырабатывать густой, вязкий секрет, который закрывает протоки экзокринных желез.

Выделяют легочную и кишечную формы муковисцидоза.

Синдром Марфана. Генное заболевание, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Связано с нарушением обмена белка фибриллина в соединительной ткани, что проявляется комплексом признаков: «паучьи» пальцы (арахнодактилия), высокий рост, подвывих хрусталика, пороки сердца и сосудов, повышенный выброс в кровь адреналина, сутулость, впалая грудь, высокий свод стопы, слабость связок и сухожилий и т.д. Впервые описано в 1896 году французским педиатром Антонио Марфаном.

 

ЛЕКЦИЯ 10   Структурные мутации хромосом.

 

1. Структурные мутации  хромосом (хромосомные аберрации).

Выделяют следующие виды хромосомных аберраций.

– делеции

– дупликации

– инверсии

– кольцевые хромосомы

– транслокации

– транспозиции

При данных мутациях изменяется структура хромосом, изменяется порядок расположения генов в хромосомах, изменяется доза генов в генотипе. Эти мутации встречаются у всех организмов, они бывают:

• спонтанные (вызваны фактором неизвестной природы) и индуцированные (природа фактора, вызвавшего мутацию известна)
• соматические (затрагивающие наследственный материал соматических клеток) и генеративные (изменения наследственного материала гамет)
• полезные и вредные (последнее гораздо чаще)
• сбалансированные (система генотипа не изменяется, значит, не меняется и фенотип) и несбалансированные (изменяется система генотипа, а значит, изменяется и фенотип

    Если мутация затрагивает  две хромосомы, говорят о межхромосомных перестройках.

   Если мутация затрагивает 1 хромосому, говорят о внутрихромосомных  перестройках.

 

2. Механизмы возникновения структурных мутаций хромосом.

• гипотеза «разрыв-соединение». Предполагают, что в одной или нескольких хромосомах происходят разрывы. Образуются участки хромосом, которые затем соединяются, но в иной последовательности. Если разрыв происходит до репликации ДНК, то в этот процесс вовлекаются 2 хроматиды – это изохроматидный разрыв. Если разрыв происходит после репликации ДНК, то вовлекается в процесс 1 хроматида – это хроматидный разрыв.

• вторая гипотеза: между негомологичными хромосомами происходит процесс подобный кроссинговеру, т.е. негомологичные хромосомы обмениваются участками.

 

3. Делеции, их сущность, формы, фенотипический эффект. Псевдодоминирование..

Делеция (нехватка) – потеря участка хромосомы.

• в хромосоме может произойти 1 разрыв, и она потеряет концевой участок, который будет разрушен ферментами (дефишенси)
• в хромосоме может быть два разрыва с потерей центрального участка, который также будет разрушен ферментами (интерстициальная делеция).

В гомозиготном состоянии делеции всегда летальны, в гетерозиготном состоянии они проявляются множественными пороками развития.

Выявление делеций:

• дифференциальное окрашивание хромосом
• по фигуре петли, которая образуется во время коньюгации гомологичных хромосом в профазу мейоза 1. Петля возникает на нормальной хромосоме.

 Впервые делеция была изучена  у мушки дрозофилы, при этом  произошла потеря участка Х  хромосомы. В гомозиготном состоянии эта мутация летальна, а в гетерозиготном состоянии она проявляется фенотипически вырезкой на крыле (Notch-мутация). При анализе этой мутации было выявлено особое явление, которое получило название псевдодоминирование. При этом фенотипически проявляется рецессивный  аллель, так как участок хромосомы с доминантным аллелем утрачен вследствие делеции.

    У человека  делеции чаще происходят в  хромосомах с 1 по 18. Например, делеция  короткого плеча пятой хромосомы  в гетерозиготном состоянии проявляется фенотипически, как синдром "кошачьего крика". Ребёнок рождается с большим числом патологий, живет от 5 дней до месяца (очень редко до 10 лет), его плач напоминает резкое мяуканье кота.

     В 21 или 22 хромосоме стволовых  кроветворных клеток может произойти интерстициальная делеция. В гетерозиготном состоянии она проявляется фенотипически как злокачественная анемия. 

 

4. Дупликации, инверсии, кольцевые хром-мы. Механизм возникновения. Фенотипическое проявление.

Дупликация – удвоение какого-то участка хромосомы (этот участок может повторяться многократно). Дупликации могут быть прямыми и обратными.

    При данных мутациях  увеличивается доза генов в  генотипе, и в гомозиготном состоянии  эти мутации летальны. В гетерозиготном  состоянии они проявляются множественными пороками развития. Однако эти мутации могли играть определенную роль в ходе эволюции. Таким образом могли возникнуть семейства генов гемоглобина.

Возможно, многократно повторяющиеся последовательности нуклеотидов ДНК появились в результате дупликаций.

Выявление дупликаций:

• дифференциальное окрашивание.
• фигура петли в профазу мейоза 1. Петля возникает на мутировавшей хромосоме.

Инверсия – отрыв участка хромосомы, поворот его на 180° и присоединение на старое место. При инверсиях доза генов не меняется, но изменяется порядок расположения генов в хромосоме, т.е. изменяется группа сцепления. Концевых инверсий не бывает.

В гомозиготном состоянии инверсии летальны, в гетерозиготном состоянии они проявляются множественными пороками развития.

Выявление инверсий:

• дифференциальное окрашивание.
• фигура в виде двух противоположно расположенных петель в профазу мейоза 1.

Инверсии бывают 2 видов:

• парацентрическая инверсия, которая не затрагивает центромеру, т.к. разрывы происходят в пределах одного плеча хромосомы
• перицентрическая инверсия, которая затрагивает центромеру, т.к. разрывы происходят по обе стороны от центромеры.

 При перицентрической инверсии  может изменяться конфигурация  хромосомы (если концы поворачиваемых  участков не симметричны). А это  делает невозможным в последующем конъюгацию.

    Фенотипическое проявление  инверсий наиболее мягкое по  сравнению с другими хромосомными  абберациями. Если рецессивные гомозиготы  погибают, то у гетерозигот чаще  всего наблюдается бесплодие.

 

Кольцевые хромосомы. В норме в кариотипе человека кольцевых хромосом нет. Они могут появляться при действии на организм мутагенных факторов, особенно радиоактивного облучения.

При этом в хромосоме происходит 2 разрыва, и образовавшийся участок замыкается в кольцо. Если кольцевая хромосома содержит центромеру, то образуется – центрическое кольцо. Если центромеры нет, то образуется – ацентрическое кольцо, оно разрушается ферментами и не наследуется.

Выявляются кольцевые хромосомы при кариотипировании.

В гомозиготном состоянии эти мутации летальны, а в гетерозиготном состоянии фенотипически проявляются, как делеции.

Кольцевые хромосомы являются маркерами радиоактивного облучения. Чем больше доза радиоактивного облучения, тем больше кольцевых хромосом, и тем хуже прогноз.

 

5. Транслокации, их сущность. Реципрокные транслокации, их характеристика и медицинское значение. Робертсоновские транслокации и их роль в наследственной патологии.

Транслокация – это перемещение участка хромосомы. Бывают взаимные (реципрокные) и не взаимные (транспозиции) транслокации.

Реципрокные транслокации происходят в тех случаях, когда две негомологичные хромосомы обмениваются своими участками.

Особую группу транслокаций составляют робертсоновские транслокации (центрические слияния). Им подвергаются акроцентрические хромосомы – они теряют короткие плечи, а их длинные плечи соединяются.

 Причина 4-5% случаев рождения  ребёнка-дауника – робертсоновские  транслокации. При этом происходит  перемещение длинного плеча 21 хромосомы  на одну из хромосом группы  D (13, 14, 15, чаще вовлекается 14 хромосома).

 

 

 

Типы яйцеклеток    сперматозоид      зигота                     Последствия

14                    +              14, 21           14,14,21              моносомия 21 (леталь)

14/21,21          +              14, 21           14/21,21,14,21    трисомия 21 (дауник)

21                    +              14, 21           21,14,21,             моносомия 14 (леталь)

14,14/21          +              14, 21           14,14/21,14,21    трисомия 14 (леталь)

14/21               +              14, 21           14/21,14,21         фенотипически здоров

 

Как видим, женщина с робертсоновской транслокацией может родить здорового ребенка.

Потеря коротких плеч не влияет ни на что, так как там находятся ядрышкообразующие зоны, а они есть и в других хромосомах.

 У больного с транслокационной  формой синдрома Дауна в клетках 46 хромосом. В яичнике после транслокации  будет 45 хромосом. Однако при сбалансированной  мутации у женщины будет 45 хромосом.

Выявление транслокаций:

• дифференциальное окрашивание.
• фигура креста в профазу мейоза 1.

 

6. Траспозиции. Мобильные генетические элементы. Механизмы перемещения по геному и значение.

Если транслокации не носят характера взаимности, то говорят о транспозиции.

Особую группу транспозонов составляют Мобильные Генетические Элементы (МГЭ), или прыгающие гены, которые обнаружены у всех организмов. У мушки дрозофилы они составляют 5% генома. У человека МГЭ объединяют в семейство ALU.

МГЭ состоят из 300- 400 нуклеотидов, повторяющихся в геноме у человека 300 тыс. раз.

На МГЭ концах находятся повторы нуклеотидов, состоящие при из 50-100 нуклеотидов. Повторы могут быть прямыми и обратными. Повторы нуклеотидов, по-видимому, влияют на перемещение МГЭ.

Выделяют два варианта перемещения МГЭ по геному.

1. с помощью процесса обратной транскрипции. Для этого необходим фермент обратная транскриптаза (ревертаза). Этот вариант протекает в несколько этапов:

• на ДНК фермент РНК-полимераза (другое название – транскриптаза) синтезирует иРНК,
• на иРНК фермент обратная транскриптаза синтезирует одну цепь ДНК,
• фермент ДНК-полимераза обеспечивает синтез второй цепочки ДНК,
• синтезированный фрагмент замыкается в кольцо,
• кольцо ДНК встраивается в другую хромосому или в другое место этой же хромосомы.

2. с помощью фермента транспозазы, который вырезает МГЭ и переносит его в другую хромосому или в другое место этой же хромосомы

      В ходе эволюции  МГЭ играли положительную роль, т.к. они осуществляли перенос  генетической информации от одних  видов организмов к другим. Важную  роль в этом играли ретровирусы, которые содержат в качестве наследственного материала РНК, а также содержат обратную транскриптазу.

    МГЭ перемещаются по  геному очень редко, одно перемещение  на сотни тысяч событий в  клетке (частота перемещений 1 х 10–5).

В каждом конкретном организме МГЭ положительной роли не играют, т.к. перемещаясь по геному, они изменяют работу генов, вызывают генные и хромосомные мутации.

 

7. Индуцированный мутагенез. Физические, химические и биологические мутагенные факторы.

Индуцированные мутации возникают при действии на организм мутагенных факторов, которые делятся на 3 группы: