Контрольная работа по "Биологии"

Механизм действия и функции. Комплемент выполняет разнообразные  функции и является одним из главных  компонентов иммунной системы. В  организме комплемент находится  в неактивном состоянии и активируется обычно в момент образования комплекса  антиген – антитело. После активации  его действие носит каскадный характер и представляет серию протео-литических реакций, направленных на усиление иммунных и клеточных реакций и активацию действия антител по устранению антигенов. Существует два пути активации комплемента: классический и альтернативный. При классическом способе активации происходит присоединение к комплексу антиген – антитело (АГ + AT) вначале компонента С1 комплемента (его трех субъединиц Clq, Clr, Cls), затем к образовавшемуся комплексу АГ + AT + СІ присоединяются последовательно «ранние» компоненты комплемента С4, С2, СЗ. Эти «ранние» компоненты активируют с помощью ферментов компонент С5, причем реакция протекает уже без участия комплекса АГ + AT. Компонент С5 прикрепляется к мембране клетки, и на нем образуется литический комплекс из «поздних» 1 компонентов комплемента С5Ь, С6, С7, С8, С9. Этот литический комплекс называется мембраноатакующим, так как он осуществляет лизис клетки.

Альтернативный путь активации  комплемента происходит без участия  антител и осуществляется до выработки  антител в организме. Альтернативный путь также заканчивается активацией компонента С5 и образованием мембраноатакующего комплекса, но без участия компонентов С1, С2, С4. Весь процесс начинается с активации компонента СЗ, которая может происходить непосредственно в результате прямого действия антигена (например, полисахарида микробной клетки). Активированный компонент СЗ взаимодействует с факторами В и D (ферментами) системы комплемента и белком пропердином (Р). Образовавшийся комплекс включает компонент С5, на котором и формируется мембраноатакующий комплекс, как и при классическом пути активации комплемента. Таким образом, классический и альтернативный пути активации комплемента завершаются образованием мембраноатакующего литического комплекса. Механизм действия этого комплекса на клетку до конца не выяснен. Однако известно, что этот комплекс внедряется в мембрану, образует как бы воронку с нарушением целостности мембраны. Это приводит к выходу из клетки низкомолекулярных компонентов цитоплазмы, а также белков, поступлению в клетку воды, что в конечном итоге приводит к гибели клетки.

Как уже указывалось, процесс  активации комплемента представляет каскадную ферментативную реакцию, в которой участвуют протеазы и эстеразы, в результате чего образуются продукты протеолиза компонентов С4, С2, СЗ, С5, фрагменты C4b, C2b, C3b, C5b, а также фрагменты СЗа и С5а. Если фрагменты C4b, C2b, C3b, C5b участвуют в активации системы комплемента, то фрагменты СЗа и С5а обладают особой биологической активностью. Они высвобождают гистамин из тучных клеток, вызывают сокращение гладкой мускулатуры, т. е. вызывают анафилактическую реакцию, поэтому они названы анафилотоксинами.

Система комплемента обеспечивает:

цитолитическое и цитотоксическое действие антител на клетки-мишени благодаря образованию мембраноатакующего комплекса;

§ активацию фагоцитоза в результате связывания с иммунными комплексами и адсорбции их рецепторами макрофагов;

§ участие в индукции иммунного ответа вследствие обеспечения процесса доставки антигена макрофагами;

§ участие в реакции анафилаксии, а также в развитии воспаления вследствие того, что некоторые фрагменты комплемента обладают хемотаксической активностью.

Следовательно, комплемент обладает многосторонней иммунологической активностью, участвует в освобождении организма от микроорганизмов и  других антигенов, в уничтожении  опухолевых клеток, отторжении трансплантатов, аллергических повреждениях тканей, индукции иммунного ответа.

7.Характеристика  иммуноглобулинов класса  IgG

IgG — основной класс AT (до 75% всех Ig), защищающий организм от бактерий, вирусов и токсинов. После первичного контакта с Аг синтез JgM обычно сменяется образованием IgG. Максимальные титры IgG при первичном ответе наблюдают на 6-8-е сутки. Обнаружение высоких титров IgG к Аг конкретного возбудителя указывает на то, что организм находится на стадии реконвалесценции или конкретное заболевание перенесено недавно. В особо больших количествах IgG синтезируется при вторичном ответе.

IgG представлены 4 подклассами: IgG1, lgG2, lgG3 и IgG4; их относительное содержание (в %) составляет соответственно 66 - 70, 23, 7 - 8 и 2 - 4. IgG непосредственно участвуют в реакциях иммунного цитолиза, реакциях нейтрализации, а также усиливают фагоцитоз, действуя как опсонины и связывая рецепторы Fc-фрагмента в мембране фагоцитирующих клеток (в результате этого фагоциты эффективнее поглощают и лизируют микроорганизмы). Только IgG способны проникать через плаценту, что обеспечивает формирование у плода пассивного иммунитета.

Строение молекулы IgG.

У человека класс IgG в соответствии с подклассами гамма-цепи (yl, у2. уЗ и у4) делится на 4 подкласса: IgGl. IgG2. lgG3 и IgG4. Класс IgA делится на 2 подкласса: IgAl и IgA2, в соответствии с двумя подклассами альфа-цепи (al и а2).

На тяжелых цепях в  зависимости от класса иммуноглобулинов может быть различное число углеводных остатков.

Р. Портера и Г. Эдельмана. Р. Портер показал, что при обработке папаином молекула IgG распадается на 3 фрагмента. Два из них оказались одинаковыми; каждый из них имел молекулярную массу около 45 кД и состоял из легкой цепи и половины тяжелой цепи и обладал способностью соединяться с антигеном. Поэтому эти два фрагмента обозначены как F(ab)l и F(ab)2.T. е. фрагменты, связывающие антитела. При этом каждый из них обладал только одним активным центром и поэтому связывание с антигеном не сопровождалось образованием крупных конгломератов. Таким образом было установлено, что Fab-фрагменты определяют антительную специфичность иммуноглобулина. Третий фрагмент имел молекулярную массу около 55 кД и состоял из других половин Н-цепей. В связи с тем, что он характеризовался постоянством аминокислотного состава, его обозначили как Fc-фрагмент. Fc-фрагмент не обладает способностью связывать антиген, но определяет ряд других важных видов биологической активности, необходимых для полного проявления всех функций антител. С Fc-фрагментом связана способность антител проходить через плаценту, усиливать фагоцитоз, нейтрализовать вирусы, связывать комплемент, фиксироваться на клетках кожи и пр.

Г. Эдельман для разрушения дисульфидных связей в молекулах антител обрабатывал их меркаптоэтанолом в концентрированном растворе мочевины. Это приводило к распаду молекул антител на две пары полипептидных цепей. Оказалось, что в полной мере активностью антител не обладает ни одна из цепей. Активные центры антител образуются только при совместном участии N-концевых половин тяжелой и легкой полипептндных цепей. Специфичность же активного центра определяется первичной структурой той и другой полипептидной цепи. т. е. генетически предопределена. Это подтверждается следующим опытом. Если поместить IgG в концентрированный раствор гуанидинхлорида, то это приведет к полному развертыванию полипептидных цепей из-за разрушения вторичной и третичной структуры и к утрате антительных свойств. Однако после длительного диализа и удаления таким путем гуанидинхлорида иммуноглобулин вновь приобретает первоначальную структуру и восстанавливает антительную активность.

Для выяснения природы  специфичности антител большое  значение имело изучение аминокислотной последовательности L- и Н-цепей. Как было установлено, все легкие цепи состоят из двух почти равных областей, по 110-112 аминокислотных остатков каждая. Первые 110 аминокислотных остатков очень изменчивы, т. е. составляют вариабельную (V) область, а остальные 110 остатков у данного вида всегда постоянны, составляя константную (С) область L-цепи. Тяжелая цепь также состоит из вариабельной области включающей около 110 аминокислотных остатков и константной части на долю которой у молекул IgG приходится около 330 аминокислотных остатков. При более детальном исследовании аминокислотного состава в вариабельных участках L- и Н-цепей установлено наличие в них основных каркасных последовательностей и трех (у L-цепи) и четырех (у Н-цепи) коротких гипервариабельных участков:

Каркасная последовательность состоит из четырех постоянных участков, которые определяют аллотип цепей. Гипервариабельные последовательности определяют структуру активного центра. Он представляет собой своеобразную щель, которая обладает структурной дополнительностью к детерминантной группе «своего» антигена. Антитело только тогда свяжет соответствующий антиген, когда его детерминантная группа полностью вместится в щель активного центра, подобно тому, как ключ полностью входит в замочную скважину. Поскольку активный центр для каждого возможного антигена предопределен первичной структурой L- и Н-цепей. это обстоятельство свидетельствует об уникальном механизме генетического контроля биосинтеза антител. Легкие и тяжелые цепи иммуноглобулинов состоят из отдельных блоков — доменов. Каждый домен — это пептид, образованный из 100-110 аминокислотных остатков и содержащий одну внутрицепочечную петлю, которая возникает вследствие замыкания дисульфидного мостика внутри цепи. В легких цепях имеется два домена: один вариабельный и один константный; в тяжелых — один вариабельный и три или четыре (в зависимости от класса иммуноглобулина) константных. Активные центры антител образуются доменами вариабельных участков обеих цепей. Домены константных участков ответственны за другие функции молекул антител: домены Сц и Сж определяют изоантигенные различия антител; в области доменов СН2 и Снз расположены рецепторы, ответственные за связывание C1 q компонента комплемента, фиксацию антител на клетках и другие свойства.

С доменом СН2 связаны также цепочки углеводов. Иммуноглобулины различных классов значительно отличаются по числу и локализации углеводных групп, хотя ряд олигосахаридов располагается в гомологичных положениях - между доменами или на их поверхности. Углеводные компоненты иммуноглобулинов имеют сходное строение. Они состоят из постоянного ядра (внутренняя часть олигосахаридной цепи) и вариабельной наружной части, определяющей специфичность углеводов. Углеводные компоненты влияют на реализацию биологических свойств антител в норме и обусловливают необычные свойства молекул при различных заболеваниях.

В молекуле IgG имеется единственный участок гликозилирования на Н-цепи. к которому могут присоединяться более 30 типов N-гликозилсахаров. что обусловливает микрогетерогенность молекул IgG. Наружные участки Сахаров молекул иммуноглобулинов выступают в роли участков связывания с различными клеточными и белковыми рецепторами. Роль углеводов заключается, очевидно, в том, что они участвуют в транспорте и секреции гликозилированных белков молекул антител. Кроме того, они поддерживают конформацию доменов, необходимую для их функций, и защищают антитела от разрушения, прикрывая места, чувствительные к протеолизу.

Участок тяжелых цепей, соединяющий  Сж с Fc-фрагментом молекулы антитела, называется шарнирной областью; У каждого класса тяжелых цепей шарнирная область имеет своеобразное строение, они представляют наиболее вариабельную часть тяжелых цепей и в связи с этим обусловливают различия между классами иммуноглобулинов по аминокислотной последовательности и варьированию сегментной гибкости.

Антитела, будучи сложными гликопротеидными молекулами, сами по себе также являются антигенами. В их составе различают три типа антигенных детерминантов (эпитипов): изотипы, аллотипы и идиотипы.

IgG обеспечивает нейтрализацию, опсонизацию и маркирование антигена, осуществляет запуск комплемент - опосредованного цитолиза и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

8.Аллергические реакции  цитотоксического механизма. Причины,  механизм.

Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) — гиперчувствительность, обусловленная антителами (IgE, IgG, IgM) против аллергенов. К ГНТ относятся I, II и III типы аллергических реакций: I тип — анафилактический, обусловленный главным образом действием IgE; II тип — цитотокси-ческий, обусловленный действием IgG, IgM; III тип — имнунокомплексный, развивающийся при образовании иммунного комплекса IgG, IgM с антигенами. В отдельный тип выделяют антирецепторные реакции. II тип - цитотоксический. Антиген, расположенный на клетке «узнается» антителами классов IgG, IgM. При взаимодействии типа «клетка-антиген-антитело» происходит активация комплемента и разрушение клетки по трем направлениям: комплемент-зависимый цитолиз (А); фагоцитоз (Б); антителозависимая клеточная цитотоксичность (В).

II тип гиперчувствительности — цитотоксический. Эндогенные антигены или экзогенные химические вещества, лекарственные препараты (гаптены), прикрепленные к мембранам клеток, могут привести ко II типу гиперчувствительности. Она обусловлена антителами классов IgM или IgG и комплементом (комплементзависимый цитолиз). Фагоциты и К-клетки также могут принимать участие в виде антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). Время реакции — минуты или часы.

Ко II типу гиперчувствительности близки антирецепторные реакции (так называемый V тип гиперчувствительности), основой которых являются антирецепторные антитела, например антитела против рецепторов к гормонам. Разновидностями цитотоксического типа являются: цитолиз, фогоцитоз и онтителозовисимая клеточноя цитотонсичность. Цитолиз, опосредованный комплементом. Антитела прикрепляются к антигенам поверхности клеток. Затем к Fc- фрагменту антител присоединяется комплемент (С), который активируется по классическому пути с образованием анафилатоксинов (СЗа, С5а) и мембраноатакующего комплекса (МАК), состоящего из компонентов С5-9. Происходит комплементзависимый цитолиз.

Фагоцитоз. Фагоциты могут поглощать и (или) разрушать опсонизированные антителами и комплементом (С3b) клетки-мишени, содержащие антиген. Антителозависимая клеточная цитотонсичность (АЗКЦ) — лизис NK-клетками клеток-мишеней, опсонизированных антителами. NK-клетки присоединяются к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, которые связались с антигенами клеток-мишеней

Клинические проявления. По II типу гиперчувствительности развиваются некоторые аутоиммунные болезни, обусловленные появлением аутоантител к антигенам собственных тканей: злокачественная миастения.

аутоиммунная гемолитическая анемия, вульгарная пузырчатка, синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипертиреоидизм, инсулинозависимый диабет II типа.

Аутоиммунную гемолитическую анемию вызывают антитела против Rh-антигена эритроцитов; эритроциты разрушаются в результате активации комплемента и фагоцитоза. Лекарственно-индуцируемые гемолитическая анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения сопровождаются появлением антител против лекарства — гаптена и цитолизом клеток, содержащих этот антиген. Вульгарную пузырчатку (в виде пузырей на коже и слизистой оболочке) вызывают аутоантитела против молекулы межклеточной адгезии. Инсулинозовисимый диабет (II типа) обусловлен аутоантителами, блокирующими рецепторы для инсулина, что сопровождается гипергликемией и кетоацидозом. Синдром Гудпасчеро в виде нефрита в сочетании с кровоизлияниями в легких вызывают аутоантитела против базальной мембраны клубочковых капилляров. При злокачественной миастении, сопровождающейся выраженной слабостью, образуются антитела (аутоантитела) против рецепторов ацетилхолина на клетках мышц. Антитела блокируют связывание ацетилхолина рецепторами, что ведет к мышечной слабости. Другие аутоантитела, наоборот, вместо блокады оказывают стимулирующий эффект. Например, при аутоиммунном гипертиреоидизме (болезни Грейвса) антитела к рецепторам для ТТГ (тиреотропного гормона), имитируя действие ТТГ, стимулируют функцию щитовидной железы.