Генетические особенности метаболического синдрома

        PPAR-α экспрессируются в печени, бурой жировой ткани, почках, скелетных мышцах и миокарде и выполняют следующую роль:

• регуляция обмена липидов

1. Активированные рецепторы PPAR-а влияют на транскрипцию генов липопротеинов, что приводит к увеличению уровня ЛПВП и снижению ЛПОНП, богатых триглицеридами ( это снижает уровень в крови триглицеридов), снижению кол-ва мелких, плотных частиц ЛПОНП, играющих важную роль в развитии атеросклероза;
2. Стимулируют выведение холестерина из клеток и запускают обратный его транспорт – механизм. посредством которого избыток холестерина выводится из организма вместе с желчью;
3. Регуляция липолиза и окисления жирных кислот( в печени, миокарде, в мышцах)

• антиатерогенный эффект;

• противовоспалительный эффект;
• регуляция пищевого поведения;
• участие в регуляции метаболизма аминокислот.

      PPAR-β – экспрессируется практически  во всех тканях , но преимущественно в печени, жировой ткани, коже, мышцах и выполняют следующие       функции:

• активируют окисление жирных кислот в скелетных мышцах, в жировой ткани;
• участвуют в обратном  транспорте холестерина из клеток в печень;
• замедляют прогрессирование атеросклероза;
• участвуют в контроле массы тела;
• повышают чувствительность к инсулину;
• регулируют пролиферацию и апоптоз клеток;
• участвуют в процессах ремоделирования мышечной ткани, в том числе миокарда, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов[13].

      PPAR-у – экспрессируются в белой и бурой жировой ткани, в тонкой кишке, макрофагах, в незначительном количестве в сердце и скелетной мускулатуре.   PPARγ-рецепторы существуют в трех изоформах, из которых PPARγ1 и 3 имеют идентичную структуру и различаются на уровне синтеза. PPARγ1 и 2 являются результатом расщепления соответствующей иРНК, при этом PPARγ2 имеет дополнительно 28 аминокислот в N-терминале [4].

       Изоформа PPAR-у-1 экспрессируется во всех тканях, включая сердце, гладкую мускулатуру сосудов, поджелудочную железу,                       селезенку, толстую кишку, печень, почки, надпочечники; изоформа          PPAR-у-2- большей частью экспрессируется в адипоцитах; изоформа        PPAR-у-3 экспрессируется в макрофагах, эпителии толстой кишки, белой жировой ткани. Они найдены также в скелетной мускулатуре и миокарде, печени, мочевом пузыре.

       PPARγ-рецепторы,  имея высокий уровень экспрессии  в жировых клетках, выступают  в качестве основного регулятора  гена дифференцировки адипоцитов. Усиленная экспрессия PPARγ-рецепторов  в неадипогенных клетках способствует  их трансформации в зрелые адипоциты. PPARγ-рецептор — это фактор транскрипции, который взаимодействует с другими транскрипционными факторами, обеспечивая регуляцию ядерных и митохондриальных генов, вовлеченных в окислительное фосфорилирование и окисление липидов. Одним из таких ко-факторов является ко-активатор PPARγ-рецепторов 1α (PGC1α), сниженная экспрессия которого может индуцировать возникновение инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. Активация PPARγ-рецепторов осуществляется производными простагландина (G2 и 15d-PGJ2) и окисленными формами ненасыщенных жирных кислот (олеиновая, иноленовая, эйкозопентаеновая и арахидоновая), являющимися природными лигандами для этих рецепторов [16].

      Свойство эндогенных лигандов активировать PPARγ-рецепторы, установленное in vitro, пока не нашло убедительного подтверждения in vivo. Синтетические лиганды, доступные сегодня для применения в клинической практике, включают тиазолидиндионы (пио- и розиглитазон). Глитазоны, функционирующие как PPARγ-агонисты, играют важную роль в гомеостазе глюкозы, уменьшая инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа [15]. PPARγ-рецепторы регулируют экспрессию различных генов, например, таких, которые обеспечивают созревание преадипоцитов и поддерживают активность белка-переносчика глюкозы (GLUT-4).

      PPARγ-рецепторы — один из наиболее значимых факторов адипогенеза и резервирования триглицеридов. Прогресс в понимании патогенеза основных сердечно-сосудистых заболеваний во многом связан с изучением роли жировой ткани в энергетическом гомеостазе и PPARγ-рецепторов в жировом и углеводном обмене [4].

       Жировая ткань является ключевым регулятором уровня свободных жирных кислот, не только поглощая их избыток из циркуляции и поставляя в период голодания, но и путем секреции ряда гормонов, среди которых особое значение имеют TNFα, адипонектин, лептин и резистин[22].

            PARγ-рецепторы полностью контролируют  клеточный цикл адипогенеза и  осуществляют контроль за секрецией цитокинов. Мощный ингибитор дифференцировки преадипоцитов TNFα является антагонистом PPARγ-рецепторов. Его увеличение отмечено при многих моделях ожирения и сахарного диабета 2 типа.

       Высокопенетрантные мутации гена PPARγ-рецепторов индуцируют инсулинорезистентность даже у людей с нормальной массой тела. С этой точки зрения, метаболический синдром может быть описан как синдром резистентности к агонистам PPARγ-рецепторов. Ген PPARγ-рецепторов кодирует лиганд-активированный фактор транскрипции, который контролирует метаболизм глюкозы, липидов, транспорт свободных

жирных кислот, дифференцировку  преадипоцитов, биоактивность митохондрий [18].

 

     Наиболее изучена  форма PPAR-у-2. В норме PPAR-у-рецепторы выполняют следующую роль:

 

• участвуют в дифференцировке адипоцитов, регулируют накопление липидов в жировой ткани;
• контролируют продукцию жировой ткани фактора некроза опухоли-а и других провоспалительных цитокинов, тем самым снижая инсулинорезистентность (известно, что высокий уровень фактора некроза опухоли-а снижает чувствительность тканей к инсулину);
• ингибируют экспрессию Ob-гена (гена ожирения);
• экспрессируют ген,  отвечающий за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты в адипоциты;
• экспрессируют  сигнальный белок, принимающий участие в действии инсулина;
• уменьшают экспрессию белков, разобщающих окислительное фосфоримирование;
• подавляют связывание моноцитов с молекулами адгезии, находящимися на поверхности эндотелия, и проникновение макрофагов в субинтимальное пространство;
• уменьшают захват окислительных липопротеинов и тормозят развитие атеросклероза;
• угнетают транскрипцию гена тромбоксансинтетазы, рецептора тромбоксана, тромбоцитозависимого и базального фактора роста фибробластов;
• регулируют агрегацию тромбоцитов;
• увеличивают экспрессию и транслокацию транспортера глюкозы GLUT-4 в ткани;
• в скелетных мышцах повышают поглощение глюкозы в крови
• увеличивают захват жирных кислот адипоцитами и снижают липотоксическое повреждение инсулинчувствительных тканей;
• повышают секрецию адипоцитами адипонектина, который стимулирует окисление жирных кислот в печени и скелетных мышцах, а также уменьшает инсулинорезистентность и тормозит развитие атеросклероза;
• снижают секрецию адипоцитами лепнина, что снижает инсулинорезистентность.

     Таким образом,  PPAR-у - рецепторы, играют огромную роль в обмене липидов и углеводов, снижение их функции является важнейшим механизмом развития инсулинорезистентности и, как следствия, метаболического синдрома.

          Ген, кодирующий синтез PPAR-у – рецепторов, локализуется в третей хромосоме (3p25). Доказано, что этот ген обладает полиморфизмом. Имеется ряд сообщений о том, что полиморфизм гена PPAR-у с заменой Pro на Ala в 12 положении (Pro12 Ala) является генетическим фактором риска развития инсулинорезистентности и абдоминального ожирения и определяет тяжесть течения метаболического синдрома[3].

2.7 Ген ангиотензинпревращающего фермента.

          Ангиотензинпревращающий фермент- один из важнейших компонентов ренинангеотензинальдостероновой системы (РААС). Агиотензин превращающий фермент (АПФ) превращает ангиотензин I в ангиотензин II, который играет огромную роль в развитии артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, в развитии и росте атеросклеротических бляшек. Кроме того, ангиотензин II участвует в развитии инсулинорезистентности. Установлено, что ангиотензин II стимулирует увеличение продукции глюкозы печенью и уменьшает чувствительность  тканей к инсулину. Сейчас общепринято считать, что РААС играет существенную роль в развитии инсулинорезистентности и ингибировании физиологического действия инсулина в тканях. АПФ активирует ангиотензиновые рецепторы I типа,что в свою очередь снижает активность PPAR-у –рецепторов и способствует развитию инсулинорезистентности.

         У больных метаболическим синдромом  возможен ID-полиморфизм гена АПФ, который заключается в присутствии (I-insertion) или отсутствии              (D-deletion) 287 пар оснований Alu-повтора в 16-м интроне гена АПФ.           I/D-полиморфизм гена АПФ обнаружен Г.Е. Ройтбергом и А.В. Тихонравовым у пациентов с метаболическим синдромом, которые считали себя здоровыми [13].

 

 

 

 

3. Гены-кандидаты предрасположенности к метаболическому синдрому

       Важнейшим проявлением метаболического синдрома является сахарный диабет 2-го типа. Генетические аспекты сахарного диабета 2-го типа широко обсуждаются в литературе. Большое количество генов считается генами-кандидатами предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа. Кроме вышеназванных генов, в ряде случаев могут иметь значение и следующие группы генов.

3.1 Гены, вовлеченные в секрецию инсулина.

    - ген синтеза  инсулина (хромосома 11р15.4);

    - гены, контролирующие  синтез АТФ-зависимых К⁺-каналов (хромосома11р15.1), участвующих в секреции и высвобождении инсулина;

    - ген прогормональной конвертазы и карбоксипептидазы Е (эти ферменты участвуют в превращении проинсулина в инсулин). Ген конвертазы 2-то гипа локализуется на хромосоме (20р11.2).

 

2. Гены, участвующие в регуляции синтеза инсулина.

 

    - ген рецептора  желудочного ингибитора полипептида;

    - ген рецептора  глюкагоноподобного полипептида  (локализован на хромосоме 6р21).

 

3. Гены, участвующие в механизмах биологического действия              инсулина

 

    - гены белков-транскриптеров глюкозы в ткани ГЛЮТ-4 ( на 17-ой хромосоме) и ГЛЮТ-2 ( на 3-ей хромосоме). ГЛЮТ-4 экспрессируется в жировой и мышечной ткани, ГЛЮТ-2 – в печени, почках, тонкой кишке,                        бэтта-клетках;

    - ген рецептора  инсулина (локализован на хромосоме  19q13.3);

    - ген субстрата  рецептора инсулина ( на хромосоме 2q36-2q37);

    - ген островкового  амилоидного полипептида ( ген амилина на   хромосоме 12q12.1-12.3). Амилин – производное предшественника, секретирующегося вместе с инсулином и С-пептидом;

    - ген PPAR-у-рецепторов активаторов пролиферации пероксисом (локализован на 3-ей хромосоме). Активация PPAR-у-рецепторов улучшает метаболизм глюкозы.

3.4 Гены, участвующие в нескольких механизмах предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа

    - ген рецептора  глюкагона (на хромосоме 17q.25);

    - ген гликогенсинтетазы  (на хромосоме 19q13.3);

    - ген протеинфосфотазы 1-го типа (на хромосоме 7q31.-q31.2); этот фермент активирует гликогенсинтетазу, участвующую в синтезе        гликогена;

    - ген белка,  связывающего жирные кислоты  в кишечнике FABP2 (хромосома 4q28-q31). Этот белок увеличивает абсорбцию жирных кислот, что повышает их окисление при единовременном снижении утилизации глюкозы;

    - ген β3-аденорецептора (хромосома 5q.32-34).  β3-аденорецептор локализуется в висцеральной жировой ткани. мутация гена вызывает инсулинорезистентность;

    - ген кальпаина-10 (хромосома 2). Кальпаин участвует в синтезе и секреции инсулина;

    - гены предрасположенности  к сахарному диабету 2 типа  у молодых (MODY – maturity onset  type diabetes of the yong – диабет взрослого типа у молодых) хромосома 12, HNF-1α, (MODY 3); хромосома 7, глюкокиназа  (MODY 2); хромосома 20б HNF-4α, (MODY 1); хромосома 13, insulin promoter factor-1 (IPF-1, MODY 4); хромосома 17, HNF-1β, (MODY 5); хромосома 2, Neuro D1/Beta2 (MODY 6).[13]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

      В ходе  проделанной работы, были изучены  основные теоретические данные  по генетическим особенностям  метаболического синдрома. Был выявлен  ряд генов-кандидатов, влияющих на развитее различных компонентов метаболического синдрома, в особенности, инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-готипа.