Наркотические анальгетики

Кодеин

  По химической природе кодеин представляет собой  метилморфин, т.е. морфин, в котором  вместо гидроксильной группы в 3 положении  имеется метокси–группа:

    
В природе кодеин в небольшом  количестве содержится в опии. Содержание кодеина в опии невелико (0.2–2%), поэтому кодеин получают полусинтетическим путем из морфина.

  Кодеин применяется  в медицине в виде основания и  виде фосфата. Кодеин (основание) представляет собой бесцветные кристаллы или  белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. На воздухе выветривается, т.к. содержит одну молекулу кристаллизационной воды. Медленно и мало растворим в холодной воде (1:150), растворим в горячей воде (1:17), легко растворим в спирте. Водный и спиртовой растворы имеют щелочную реакцию. Кодеина фосфат представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса. На воздухе выветривается (содержит 1,5 молекулы кристаллизационной воды). Легко растворим в воде (1:3,5), мало — в спирте.

Фармакологические эффекты

  По характеру  действия кодеин близок к морфину, но болеутоляющие свойства выражены слабее. Считают, что болеутоляющие свойства кодеина обусловлены тем, что  в процессе кодеина в организме  образуется морфин. У кодеина сильно выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра.

  Кодеин в  меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание; также меньше тормозит деятельность желудочно-кишечного тракта, однако может вызвать запор.

  Кодеина фосфат представляет собой еще менее  токсичный препарат, чем кодеин–основание (за счет меньшего содержания кодеина — около 80%).

Показания к назначению, дозировка

  Применяют кодеин главным образом для успокоения кашля. В сочетании с ненаркотическими анальгетиками (анальгин, парацетамол), кофеином, фенобарбиталом применяется при головных болях, невралгиях в составе комбинированных препаратов. Входит в состав микстуры Бехтерева, применяемой в качестве успокаивающего средства.

  Назначают кодеин внутрь в порошках, таблетках  и растворах взрослым по 0,01-0,02 г на прием; детям старше 2 лет — по 0,001-0,0075 г на прием в зависимости от возраста. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,05 г, суточная 0,2 г. Детям до 2 лет кодеин не назначают.

  Кодеина фосфат допускается к применению у детей  более раннего возраста и в несколько больших дозах. Назначают детям старше 6 мес. по 0,002-0,01 г на прием. Взрослым назначают практически в тех же дозах, что и кодеин–основание. в зависимости от возраста. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,1 г, суточная 0,3 г.

  Кодеин и кодеина фосфат входят в состав комбинированных таблетированных препаратов:«Кодтерпин» (0,015 г кодеина в 1 таблетке); «Таблетки от кашля» (0,02 г кодеина);«Пенталгин», «Седалгин», «Солпадеин» (0,012 г кодеина) и др.

Хранение  и формы выпуска

  Хранение  кодеина, кодеина фосфата и содержащих кодеин лекарственных форм осуществляется по списку Б. Порошок хранят в герметичной таре, т.к. кодеин при хранении в ненадлежащих условиях может выветриваться (терять кристаллизационную воду), что может привести к завышению доз. Порошок и таблетки необходимо хранить в защищенном от света месте.

  В связи  с тем, что при повторном применении кодеина могут наблюдаться явления  пристрастия (наркомании), кодеин в  чистом виде и легко разделяемые  комбинированные лекарственные  формы (кодтерпин, таблетки от кашля) отпускаются с такими же ограничениями, как и другие наркотические анальгетики.

Этилморфин (дионин)

  Этилморфин, как и кодеин, является полусинтетическим  препаратом. Этилморфин не содержится в природных объектах, в промышленности получается путем этилирования морфина. В медицине этилморфин применяется в виде гидрохлорида.

  Гидрохлорид этилморфина представляет собой  белый кристаллический порошок  без запаха, горького вкуса. Растворим  в воде (1:12) и в спирте (1:25).

Фармакологические эффекты

  По общему действию на организм этилморфин близок к кодеину. Особенностью фармакологического эффекта этилморфина является его  способность вызывать гиперемию  конъюнктивы с последующим ее отеком и местной анестезией. Этот факт позволяет использовать этилморфин в офтальмологической практике.

Показания к назначению, дозировка

  Применяют этилморфина гидрохлорид внутрь для успокоения кашля при хронических  бронхитах, туберкулезе легких и  т.д., а также как болеутоляющее  средство.

  Иногда этилморфина  гидрохлорид применяется в офтальмологической практике — препарат действует успокаивающе на глаза при кератите, инфильтрате роговой оболочки и др. заболеваниях глаз.

  Внутрь взрослым этилморфина гидрохлорид назначают  по 0,01-0,03 г на прием; детям старше 2 лет по 0,001-0,0075 г на прием в зависимости от возраста. В глазной практике используют растворы или мази, начиная с 1% до 10% концентрации. Высшие дозы для взрослых внутрь:разовая 0,03 г, суточная 0,1 г.

Хранение  и формы выпуска

  Этилморфина гидрохлорид хранится по списку А, с соблюдением правил хранения наркотических веществ. Порошок хранится в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, таблетки — в защищенном от света месте.

  Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,01 и 0,015 г.

Другие  производные морфинана.

  В качестве болеутоляющих средств в медицине используются также и другие, современные, производные морфинана. От морфина  они отличаются главным образом  тем, что оказывают свое терапевтическое  действие в значительно меньших  дозах, и, соответственно, меньше проявляют побочные эффекты: угнетение дыхания, тошноту, рвоту и др.

  Препараты данной группы синтетические, получены путем химического видоизменения  молекулы морфина, поэтому они проявляют  своеобразное действие: являются одновременно и агонистами и антагонистами опиатных рецепторов. Вследствие этого риск возникновения зависимости к этим препаратам значительно ниже, чем при применении морфина.

  К препаратам этой группы относятся:

• Налорфин (N-аллилнорморфина гидрохлорид)
• Пентазоцин, Лексир, Фортрал ((±) 2-Окси-5,9-диметил-2-(3,3-диметилаллил)-6,7-бензоморфинан
• Нальбуфин (17-(Циклобутил)-4,5a-эпоксиморфинан-3,6a,14-триол гидрохлорид)
• Бупренорфин (17-(Циклогексилпропилметил)-7,8-дигидро-7-[(1S)-2-гидрокси-3,3-диметилбутил-2]-6-метокси-0-метил-6,17-этано-17-норморфина гидрохлорид)
• Буторфанол, Морадол ((–)-17-(Циклобутилметил)-морфинан-3,14-диол гидротартрат)

  По химическому  строению налорфин близок к морфину  и отличается от него лишь наличием аллильного (–CH₂-CH=CH₂) остатка вместо метильного при азоте в 17 положении. Эта относительно небольшая модификация структуры морфина привела к получению соединения, оказавшегося не только агонистом, но и антагонистом по отношению к опиатным рецепторам.

  П  
ентазоцин — синтетическое соединение, содержащее бензоморфановое ядро молекулы морфина, на лишенное кислородного мостика и третьего шестичленного ядра, свойственных соединениям группы морфина:

  Азот в  пиперидиновом цикле замещен  диметилаллильным радикалом (–CH₂-CH=C(СН₃)₂), что придает молекуле свойства антагониста. Препарат получен по принципу модификации молекулы морфина с учетом, что некоторые, ранее синтезированные, соединения, близкие к морфину, но не содержащие кислородного мостика, такие как леворфанол, леморан (исключены из Госреестра), обладают высокой анальгетической активностью, превышающей анальгетическую активность морфина; вместе с тем диметилаллильный остаток является важной частью молекулы налорфина, обладающего в значительной мере свойствами антагониста морфина. Предполагалось, что такая модификация молекулы морфина приведет к получению соединения с более высокой анальгетической активностью, чем у налорфина, но с меньшими побочными эффектами, свойственными морфину. Пентазоцин в определенной степени удовлетворяет этим требованиям. В настоящее время получены агонисты–антагонисты, более эффективные, чем пентазоцин — нальбуфин и др.

  Нальбуфин и буторфанол по химической структуре  напоминают морфин, однако характерной  особенностью молекулы нальбуфина и  буторфанола является наличие вместо метильной группы при азоте в 17 положении метилциклобутильного радикала. Фармакологически, нальбуфин является агонистом–антагонистом опиатных рецепторов. Анальгезирующее действие связано главным образом с агонистическим влиянием на c–рецепторы, но вместе с тем препарат является антагонистом m–рецепторов, в связи с чем не оказывает выраженного эйфорического действия. По анальгетической активности препарат не уступает морфину при меньших побочных эффектах и меньшей способности к развитию толерантности и физической зависимости.

Производные пиперидина.

  Идея создания наркотических анальгетиков, производных  пиперидола, возникла в результате исследования химического строения фенантренизохинолиновой структуры  морфина и других алкалоидов, содержащихся в опии. Общая формула анальгетиков, производных пиперидола, может быть рассмотрена как синтетический аналог фенил-N-метилпиперидиновой части молекулы морфина.

  К производным  пиперидина относятся:

• Промедол (1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидина гидрохлорид)
• Фентанил (1-(2-фенилэтил)-4-(N-пропионилфениламино)-пиперидина цитрат)
• Лоперамид, Имодиум (4-(4-хлорфенил)-4-окси-N,N-диметил-aa-дифенил-1-пиперидин-бутанамида гидрохлорид)
• Пиритрамид, Дипидолор (1’-(3-циано-3,3-дифенилпропил)-[1,4’-дипиперидин]-4’-карбоксамид)

  Производные пиперидина несколько отличаются по своим фармакологическим эффектам от группы морфинана. Промедол лучше переносится, чем морфин; оказывает некоторый спазмолитический эффект, в связи с чем может быть применен для купирования болевого синдрома, связанного со спазмом гладкой мускулатуры. Фентанил оказывает сильный, но непродолжительный эффект. Лоперамид не оказывает выраженного анальгетического эффекта, но вместе с тем он активно тормозит перистальтику кишечника, что является одной из характерных особенностей опиатов.

Промедол

    
Промедол является синтетическим производным фенилпиперидина и по химическому строению может рассматриваться как аналог фенил-N-метилпиперидиновой части молекулы морфина:

  Промедол  представляет собой белый кристаллический  порошок, легко растворимый в  воде и спирте.

Фармакологические эффекты

  Промедол  обладает сильной анальгетической  активностью. По влиянию на ЦНС промедол близок к морфину; он уменьшает восприятие ЦНС болевых импульсов, угнетает условные рефлексы. Подобно другим наркотическим анальгетикам, понижает суммационную способность ЦНС, усиливает анестезирующее действие новокаина и других местных анестетиков. Промедол оказывает снотворный эффект, связанный, преимущественно, со снятием болевого синдрома.

  По сравнению  с морфином, промедол меньше угнетает дыхательный центр, меньше возбуждает центр блуждающего нерва и рвотный центр. Оказывает умеренное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов, но при этом повышая тонус миометрия и усиливая его сокращения.

Фармакокинетика

  Действие  промедола наступает через 10-20 мин и продолжается после однократной дозы в течение 3-4ч.

Показания к назначению, дозировка

  Применяют промедол как болеутоляющее средство при травмах и различных заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями; при подготовке к операциям; в послеоперационном периоде и др.

  Промедол  весьма эффективен при язвенной болезни  желудка и двенадцатиперстной кишки, стенокардии, инфаркте миокарда, кишечных печеночных и других видах колик, дискинетических запорах и др. заболеваниях, при которых болевой синдром связан со спазмами гладкой мускулатуры внутренних органов и кровеносных сосудов.

  В акушерской практике промедол применяют для  обезболивания и ускорения родов, т.к. в терапевтических дозах промедол не оказывает влияния на организм плода.

  При болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, промедол обычно сочетают с холинолитическими  и спазмолитическими средствами: атропином, метацином, папаверином  и др.

  Промедол  может применяться в комбинации с нейролептическими, антигистаминными препаратами и транквилизаторами при общей и местной анальгезии.

  Назначается промедол подкожно, внутримышечно и  внутрь. При парентеральном применении эффект более выражен. При необходимости  можно вводить промедол также  и внутривенно.

  Внутрь назначают  взрослым по 0,025-0,05 г, подкожно — по 1 мл 1% или 2% раствора, при сильных болях (особенно в онкологии) до 2 мл 2% раствора. Детям старше 2 лет назначают по 0,003-0,01 г в зависимости от возраста; у детей до 2 лет промедол не применяют.