Этапы иммунной реакции

 

 

Этапы иммунной реакции

 

 

Иммунную реакцию от начала до завершения можно разделить на три этапа:

 

распознавание антигена;

формирование эффекторов;

эффекторная часть иммунного ответа.

Основу теории специфического распознавания антигенов составляют следующие  постулаты:

 

1.На поверхности лимфоцитов  присутствуют специфические антигенсвязывающие  рецепторы, которые экспрессируются вне зависимости от того, встречался ли ранее организм с данным антигеном.

 

2.Каждый лимфоцит имеет  рецептор только одной специфичности.

 

3.Антигенсвязывающие рецепторы  экспрессируются на поверхности как Т-, так и В-лимфоцитов.

 

4. Лимфоциты, наделенные  рецепторами одной специфичности,  являются потомками одной родительской  клетки и составляют клон .

 

5.Макрофаги осуществляют  презентацию антигена лимфоциту.

 

6.Распознавание «чужого»  напрямую связано с распознаванием  « своего », т.е. антигенсвязывающий  рецептор лимфоцита распознает  на поверхности макрофага комплекс , состоящий из чужеродного антигена и собственного антигена гистосовместимости (МНС).

 

В состав молекулярного аппарата антигенного распознавания входят антигены  главного  комплекса  гистосовместимости, антигенсвязывающие рецепторы лимфоцитов, иммуноглобулины, молекулы клеточной адгезии.

 

К основным этапам антигенного  распознавания относятся:

 

неспецифический этап;

распознавание антигена Т-клетками;

распознавание антигена В-клетками;

клональная селекция.

Неспецифический этап. Макрофаг первым вступает во взаимодействие с  антигеном, осуществляя филогенетически  самую древнюю разновидность  иммунной реакции. Антиген подвергается фагоцитозу и перевариванию, результатом  которого является «разборка» крупных  молекул на составные части.  Этот процесс называется «процессингом  антигена». Затем процессированный антиген экспрессируется в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости на поверхности макрофага.

 

Распознавание антигена Т- клетками.  Т — хелпер распознает комплекс, состоящий из  чужеродного антигена и собственного  антигена МНС.  Для иммунного ответа необходимо  одновременное распознавание как чужеродного антигена , так и собственного антигена МНС.

 

Распознавание антигена В- клетками.   В- лимфоциты распознают антигены посредством своих иммуноглобулиновых рецепторов. Антиген также может подвергаться повторному процессингу при взаимодействии с В-лимфоцитом . Процессированный антиген помещается на поверхность В- клетки , где он распознается  активированным Т — хелпером. В- лимфоцит не способен к самостоятельному ответу на антигенную  стимуляцию, поэтому ему необходимо получить второй сигнал от Т -хелпера.  Антигены, иммунная реакция на которые возможна только с таким повторным сигналом, называются тимусзависимыми . Иногда активация В — лимфоцитов возможна и без участия Т — клеток. Бактериальный липополисахарид в высоких концентрациях вызывает активацию В — лимфоцитов . При этом специфичность иммуноглобулиновых рецепторов В — лимфоцита не имеет значения.  В данном случае  собственная митогенная активность  липополисахарида исполняет роль второго сигнала для В — лимфоцитов. Такие антигены  называют тимуснезависимыми антигенами  типа I. Некоторые линейные  антигены (полисахариды  пневмококков, поливинилпирролидон и др.),  также стимулируют В- клетки без участия Т — лимфоцитов . Эти антигены длительное время остаются на мембране специализированных макрофагов и называются тимуснезависимыми антигенами типа II.

 

Клональная  селекция. При попадании в организм антигена происходит селекция клонов с рецепторами,  комплементарными данному антигену. Только  представители этих   клонов участвуют в дальнейшей антигензависимой дифференцировке клона В-лимфоцитов.

 

Формирование эффекторного звена иммунной реакции происходит путем дифференцировки клона В-лимфоцитов и образования цитотоксических Т-лимфоцитов.

 

Взаимодействие между  клетками в процессе формирования иммунного  ответа на антигенную стимуляцию осуществляется за счет особых растворимых медиаторов — цитокинов. Под воздействием различных  цитокинов, продуцируемых макрофагами  либо Т-лимфоцитами, происходит созревание В-лимфоцитов в антителообразующие клетки.

 

Для В- лимфоцитов конечным этапом дифференцировки является преобразование в плазматическую клетку , которая продуцирует огромное количество антител. Специфичность этих антител соответствует специфичности иммуноглобулинового рецептора В- лимфоцита -предшественника.

 

После того, как эффекторное звено иммунной реакции сформировано, наступает ее третий этап. На завершающем этапе иммунного ответа задействованы антитела, система комплемента, а также цитотоксические Т-лимфоциты, осуществляющие цитотоксическую реакцию.

 

Комплекс микроорганизма с антителом запускает классический путь активации системы комплемента, в результате чего образуется мембраноатакующий  комплекс ( МАК), наносящий  клеточной  стенке бактерии повреждения. Кроме того антитела нейтрализуют  бактериальные токсины и, связываясь с инкапсулированными бактериями, облегчают их фагоцитоз макрофагами . Этот феномен называется опсонизацией. Доказано, что неопсонизированным инкапсулированным бактериям часто удается избежать фагоцитоза.

 

Внешне же иммунный ответ  проявляется в развитии острой воспалительной реакции.

Главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex (МНС), Human Leukocyte Antigen (HLA)) – обширное семейство генов, играющих центральную роль во многих иммунологических процессах, обеспечивающих кодирование трансплантационных антигенов, а также регуляцию иммунных реакций на обычные антигены.

 

Работы о том, что в  геноме млекопитающих присутствуют гены, обеспечивающие выраженность реакции  отторжения при трансплантации, появились  с началом операций по пересадке  органов.

 

Первые труды по изучению главного комплекса гистосовместимости человека принадлежат G. Dausset (1957). В них он описал первый антиген гистосовместимости, названный Мас (HLA-A2).

 

Позже это семейство генов  получило название главного комплекса  гистосовместимости, чем была подчеркнута определяющая роль этих генов в осуществлении трансплантационного иммунитета. У человека эта область генома получила название системы HLA. Аббревиатуры ГКГ, МНС и HLA используются для обозначения главного комплекса гистосовместимости человека.

 

Функции главного комплекса  гистосовместимости.

 

По крайней мере, две  функции МНС имеют общебиологическое  значение:

 

трансплантационные антигены участвуют в межклеточных взаимодействиях  при реализации иммунного ответа (с помощью молекул МНС осуществляется презентация чужеродного антигена для распознавания Т-лимфоцитами);

HLA-регион выполняет функцию,  связанную с иммунологической  реактивностью организма в целом  (в HLA-регионе присутствует специальный  ген иммунного ответа, определяющий  способность организма развивать  иммунный ответ на определенный  антиген).

И, конечно, гены главного комплекса  гистосовместимости ответственны за реализацию трансплантационного иммунитета.

 

 

Что такое антиген?

 

 

Антигеном называется структура, воспринимаемая организмом как чужеродная и опасная, в ответ на попадание  которой во внутреннюю среду организма, он отвечает продукцией иммуноглобулинов (иммунной реакцией).

 

Антигенам присущи два  свойства:

 

иммуногенностъ, т.е. способность индуцировать продукцию специфических антител (вызывать иммунную реакцию).

антигенность, т.е. способность реагировать с выработанными антителами (иммуноглобулинами).

Существуют вещества, способные  взаимодействовать с антителами, однако не способные вызывать их продукцию. Такие вещества называются гаптенами. Гаптены связываются с белковой молекулой (альбумином, глобулином), при этом приобретая иммуногенные свойства, и только в этом случае вызывают иммунную реакцию.

 

Важной частью структуры  антигена является эпитоп – участок антигена, который специфически вступает в реакцию с антителом. Антигены зачастую имеют большое количество эпитопов, к каждому из которых продуцируются свои специфические антитела. Именно эпитопы определяют антигенные свойства молекулы и своим перемещением или исчезновением (может происходить искусственно или естественно) изменяют свойства антигена. Например, в случае с пенициллином, его метаболит пеницилловая кислота соединяется с белками организма (гаптенные свойства) и инициирует иммунный ответ. Выработка антител на новый эпитоп (пеницилловая кислота + белки организма) при последующем введении пенициллина может вызывать сильнейшую аллергическую реакцию и даже анафилактический шок.

 

 

 

Иммунные комплексы

 

 

Одной из важнейших функций  иммуноглобулинов является связывание антигена и образование иммунных комплексов. Этот физиологический процесс  непрерывно протекает в организме  и направлен на поддержание гомеостаза.

 

Образование иммунных комплексов является неотъемлемым компонентом  нормального иммунного ответа. Оно  должно завершаться нейтрализацией или элиминацией антигена. Но при  некоторых условиях иммунные комплексы  могут фиксироваться в сосудах, инициируя воспаление.

 

Формирование и биологическая  активность иммунных комплексов зависят, в первую очередь, от природы антител  и антигена, входящих в их состав, а также от их соотношения.

 

Особенности иммунных комплексов зависят от свойств антител (валентность, аффинность, скорость синтеза, способность связывать комплемент) и антигена (растворимость, размер, заряд, валентность, пространственное распределение и плотность эпитопов).

 

Важная характеристика иммунных комплексов — их величина. Доказано, что иммунные комплексы, образованные при избытке антител, способны связывать  комплемент, но имеют большие размеры, обладают ограниченной патогенностью, нерастворимы, быстро фагоцитируются.

 

Наибольший патологический потенциал присущ растворимым иммунным комплексам средних размеров, сформированным при небольшом избытке антигена, способным активировать комплемент.

 

Также в развитии иммунокомплексной патологии важную роль играет длительность персистенции антигена. Если антиген циркулирует в организме короткое время, то даже при условии образования иммунных комплексов клинические проявления будут транзиторными. Если же антиген циркулирует в организме длительное время (например, при хронической инфекции), то возникают условия для формирования иммунных комплексов и поражения тканей.

 

Некоторые  иммунные комплексы  могут активировать систему комплемента  и взаимодействовать с рецепторами  к Fc-фрагменту, расположенными на мембране клеток.

 

Активация системы комплемента  иммунными комплексами является ведущим фактором развития воспаления. А с другой стороны, комплемент может  растворять иммунные комплексы, даже отложившиеся в тканях.

 

Иммунные комплексы способны активировать различные  клетки путем  взаимодействия с клеточными рецепторами:

 

Т-лимфоциты;

В-лимфоциты;

моноциты;

макрофаги;

гранулоциты;

тромбоциты.

Под воздействием иммунных комплексов различные клетки проявляют следующую  активность:

 

тромбоциты: выделяют вазоактивные амины, факторы 3 и 4 тромбоцитов, фосфолипидный прокоагулянт, что увеличивает сосудистую проницаемость и позволяет иммунным комплексам откладываться в мембранах стенок сосудов;

нейтрофильные гранулоциты: выделяют гранулы, содержащие протеолитические ферменты и основные пептиды, что увеличивает сосудистую проницаемость, стимулирует тканевые базофилы и образование тромбопластин; что приводит к активации системы свертывания крови;

эозинофильные гранулоциты  проявляют цитотоксические свойства;

базофильные гранулоциты выделяют гистамин, гепарин, фактор, активирующий тромбоциты, что способствует повышению сосудистой проницаемости, вследствие чего иммунные комплексы откладываются в тканях;

моноциты и макрофагоциты активируются, при этом секретируются гидролазы и наступает фагоцитоз иммунного комплекса; также иммунный комплекс может прикрепляться к макрофагоцитам без последующего поглощения;

В-лимфоциты пролиферируют  под действием иммунных комплексов в малых концентрациях, а большие  концентрации, напротив, угнетают их размножение;

Т-супрессоры под влиянием больших концентраций иммунных комплексов подавляют активность К- и ЕК-клеток, а, следовательно, и сам иммунный ответ.

Большая часть иммунных комплексов выводится из сосудистого русла  фагоцитами (особенно крупные и комплементсвязывающие  комплексы). Иммунные комплексы небольшого размера или не способные связывать  комплемент удаляются селезенкой, фиксируются  в стенках кровеносных сосудов  или сосудистых сплетениях, клубочках  почечного тельца, легочной ткани.

 

 

Что такое иммуноглобулины?

 

 

Иммуноглобулины (Ig) – это белки плазмы крови, которые вырабатываются плазматическими клетками, являющимися конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов, и участвуют в иммунном ответе в качестве антител.

 

 

Функции иммуноглобулинов:

•    специфически распознают разнообразные антигены и гаптены (частичные антигены);

•    активируют систему  комплемента;

•    взаимодействуют  с любыми иммунокомпетентными клетками, имеющими соответствующие рецепторы.

 

 

 

Строение структура иммуноглобулинов

Строение иммуноглобулина

 

Структура иммуноглобулинов.

Молекула антитела состоит  из двух тяжелых цепей (Н-цепи) и двух легких (L-цепи), соединенных друг с  другом дисульфидными связями. Тяжелые цепи в антигенном соотношении делятся на типы в зависимости от генов, которыми кодируются (µ, α, δ, γ, ξ), что дает возможность классифицировать иммуноглобулины.

 

Известно пять классов  иммуноглобулинов человека: IgA (α-ген), IgM(µ-ген), IgG(γ-ген), IgE(ξ-символ) и IgD(δ-ген). Легкие цепи в любой из этих молекул могут быть одной из двух разновидностей: λ или ᴂ.

 

Легкие цепи состоят из 214 аминокислот. Первые 107 аминокислот, начиная с N-конца пептида, составляют вариабельный участок цепи (V-участок). Последовательность аминокислот этого  участка различна у всех легких цепей. Вторая половина аминокислотной последовательности одинакова практически у всех легких цепей – константный участок (С-участок).

 

Тяжелые цепи также состоят  из вариабельных и константных участков. Константные участки тяжелых  цепей в три раза длиннее, чем  легких, т.е. представляют собой три  последовательных домена по 100-110 аминокислот. Всего в каждую тяжелую цепь входят примерно 450 аминокислот.