Болезнь Альцгеймера

    Патоморфологические признаки 

    В настоящее время основными патоморфологическими признаками болезни Альцгеймера считаются следующие.

    1. Сенильные бляшки.

    2. Амилоидоз сосудов мозга, поражающий  сосуды малого и среднего калибра  мозговых оболочек.

    3. Внутринейрональные отложения фибрилл  ( альцгеймеровские нейрофибриллы  или нейро-фибриллярные клубки).

    Наряду  с тремя указанными выше классическими  чертами болезни Альцгеймера  в современной отечественной  и зарубежной литературе возрастает интерес к поиску новых маркеров В-амилоидозов в целом и болезни  Альцгеймера в частности. В этом аспекте интересны работы отечественных авторов, описавших уменьшение уровня мозговой изоформы (ВВ) цитоплазматической креатинфосфокиназы во фронтальной коре головного мозга и уменьшение цинк- и магнийзависимой протеинкиназной активности в гиппокампе больных болезнью Альцгеймера.  
 
 
 

Клинические особенности 

    При БА, как и при большинстве сложных  нейродегенеративных заболеваний  наблюдается широкая клиническая  гетерогенность симптомов. В начале заболевания снижение памяти может  остаться незамеченным или принимается за обычную забывчивость. Постепенно когнитивные нарушения начинают ограничивать повседневную активность (ведение финансовых дел, профессиональную деятельность, вождение автомобиля, посещение магазинов и уход за домом). Некоторые больные не осознают этих нарушений (анозогнозия); в других случаях критика остается сохранной, что служит причиной тяжелых переживаний. Причина различий в течение заболевания неизвестна. Больные теряются в новой обстановке и могут заблудиться во время прогулки или вождения автомобиля. В разгар заболевания больные не способны работать, легко дезориентируются; за ними необходим постоянный уход. При этом светские навыки и стереотипное поведение могут сохраняться, а при поверхностном разговоре можно не заметить никаких нарушений. В то же время возможны расстройства речи, особенно понимание чужой речи и называние предметов. В некоторых случаях выраженная афазия появляется уже в начале заболевания. Трудности в подборе слов и многоречивость иногда возникают даже у больных с удовлетворительным выполнением специальных речевых тестов. Кроме называния предметов может нарушаться беглость, понимание и повторение речи. 

    Характерны  различные формы апраксии: затруднено одевание, больные не могут самостоятельно есть, не способны решить простейшие головоломки и скопировать геометрические фигуры. Нарушается счет, больные не могут определить время по часам.

    Изредка развивается корковая слепота, которую  сами больные отрицают. В таких случаях при аутопсии находят грубые изменения в зрительной коре. На поздних стадиях некоторые больные могут самостоятельно передвигаться, но их перемещения по дому сводятся к бесцельному блужданию; возможна полная утрата когнитивных функций (способности к суждениям и умозаключениям и др.). Часто возникают галлюцинации или бред. Как правило, они просты по содержанию и лишены причудливости. Например, больные необоснованно подозревают супругу или супруга в измене, не узнают старых друзей, принимают посетителя за вора или пугаются своего отражения в зеркале.

    Расторможенность  и конфликтность могут сменяться  апатией и отчужденностью. Может  нарушаться цикл сон-бодрствование; ночью  больные блуждают по дому, что еще  больше усложняет уход за ними со стороны родственников. Иногда развивается шаркающая походка и генерализованная мышечная ригидность, движения становятся замедленными и неуклюжими, и в целом внешний вид больных напоминает таковой при болезни Паркинсона; однако быстрый, ритмичный тремор покоя встречается редко.

    Для поздней стадии болезни Альцгеймера, как правило (но не всегда), характерны мышечная ригидность, мутизм, недержание мочи, недержание кала; больные прикованы  к постели. Без посторонней помощи они не могут даже поесть, одеться  и оправиться. Сухожильные рефлексы могут повышаться, появляются сосательный рефлекс и хоботковый рефлекс. Самопроизвольно или в ответ на раздражители (например, громкие звуки) иногда возникают миоклонические подергивания отдельных мышц или всего тела. Эти симптомы заставляют исключить болезнь Крейтцфельдта-Якоба. В отличие от нее болезнь Альцгеймера характеризуется более затяжным течением. Возможны генерализованные эпилептические припадки. Смерть в большинстве случаев наступает от истощения, вторичной инфекции или заболевания сердца. 

    Недавнее  обнаружение нескольких генов БА объясняет клиническую гетерогенность симптомов БА. Будучи этиологически  гетерогенным заболеванием, БА характеризуется  одним общим патологическим фенотипом - прогрессирующей деменцией, сопровождающейся следующими патоморфологическими признаками:

    1) внутриклеточным накоплением филаментов, образующих нейрофибриллярные клубки  в нейронах;

    2) образованием в гиппокампе, неокортексе  и других отделах мозга сенильных  бляшек, которые состоят из нескольких белков, в том числе, альфа-антихимотрипсина, АPOЕ, бета-амилоида (А?42) (накопление А?42 в паренхиме наблюдается при начале развития БА и, по-видимому, инициирует формирование белковых агрегатов.

    3) массовой гибелью нейронов, особенно  в гиппокампе и височных долях коры головного мозга - отделах, ответственных за процессы хранения и активной обработки памяти. До сих пор ведутся споры о том, являются ли накопление тау-белков и А?42 непосредственными причинами, вызывающими гибель нейронов, или, наоборот, последствием такой гибели. Общий нейродегенеративный процесс сопровождается, кроме того, снижением активности целого ряда ферментов, в частности, элементов сигнальной трансдукции и нейротрансмиттерных систем: холинацетилтрансферазы, норадреналина, серотониновых рецепторов, никотиновых рецепторов, глютаматных рецепторов и соматостатиновых рецепторов, - что, возможно, связано с гибелью соответствующих нейронов. Выявление первичных молекулярных нарушений при БА является главной и наиболее трудноразрешимой задачей, тем более, что первые гистопатологические изменения при БА могут возникать задолго до появления первых клинических симптомов. Существуют различные клинические формы и, соответственно, классификации БА. В России принята классификация на основе особенностей клинической манифестации БА. За рубежом используют упрощенную схему, согласно которой болезнь Альцгеймера делится на формы с ранним (моложе 65 лет) и поздним (от 65 лет и старше) началом развития.

    Средняя продолжительность жизни при  болезни Альцгеймера - 8-10 лет, однако может колебаться от 1 до 25 лет. По неизвестным причинам в некоторых случаях заболевание медленно и непрерывно прогрессирует, тогда как в других - характерны длительные периоды стабилизации состояния.

    Дифференциальная диагностика 

    Прежде  чем диагностировать болезнь  Альцгеймера, исключают другие причины  деменции, в том числе устранимые: заболевания щитовидной железы, авитаминозы, опухоли головного мозга, лекарственные  интоксикации, употребление наркотиков, хронические инфекции и тяжелую депрессию ( депрессивную псевдодеменцию ). Изменения на КТ и МРТ неспецифичны, а на ранней стадии болезни Альцгеймера вообще отсутствуют. Однако эти исследования позволяют исключить новообразования головного мозга (в том числе метастатического происхождения), мультиинфарктную деменцию, болезнь Бинсвангера и нормотензивную гидроцефалию. По мере прогрессирования болезни Альцгеймера развивается диффузная атрофия коры мозга, а прицельная МРТ выявляет атрофию гиппокампа. ЭЭГ не изменена или выявляет неспецифичное замедление ритма. Состав СМЖ также обычно не изменен. Лишь специальные исследования выявляют снижение в СМЖ уровня ацетилхолина и бета-амилоидного белка и повышение уровня тау-белка. Однако такие же изменения часто находят и у здоровых, поэтому их диагностическое значение до конца не ясно.

    Появились данные о том, что при болезни  Альцгеймера повышены зрачковые  реакции на тропикамид. Клиническая  значимость этого факта не подтверждена, поэтому в настоящее время  в качестве диагностического теста  реакция на тропикамид не используется.

    Медленное прогрессирование деменции, нормальные лабораторные показатели, диффузная  атрофия коры, в том числе в  области гиппокампа, на КТ или МРТ - характерные признаки болезни Альцгеймера.

    Диагноз, установленный на основании тщательного анализа клинических данных, подтверждается на аутопсии в 85-90% случаев. В остальных случаях деменция обусловлена другим заболеванием. В дифференциальной диагностике помогают относительно простые клинические признаки. Так, выраженные нарушения походки лишь при небольшом расстройстве памяти на ранней стадии заболевания характерны для нормотензивной гидроцефалии. Тремор покоя, сгорбленная поза, гипокинезия и маскообразное лицо свидетельствуют о болезни Паркинсона. При алкоголизме часто бывает авитаминоз. Нарушение проприоцептивной чувствительности и нарушение вибрационной чувствительности в сочетании с патологическими разгибательными рефлексами - признак дефицита витамина В12. Эпилептические припадки на ранней стадии заболевания характерны для первичных и метастатических новообразований головного мозга. Затяжная депрессия в анамнезе заставляет исключить депрессивную псевдодеменцию.

    Медикаментозное лечение по поводу бессонницы, тревожности, других психических нарушений или  эпилепсии требует исключить хроническую лекарственную интоксикацию. Быстро прогрессирующая деменция (в течение нескольких недель или месяцев) в сочетании с повышением мышечного тонуса и миоклонией встречается при болезни Крейтцфельдта-Якоба. Деменция у родственников может указывать на одну из семейных форм болезни Альцгеймера или на иное наследственное заболевание, проявляющееся деменцией, - например, болезнь Гентингтона, болезнь Пика, наследственные формы прионных болезней или редкие формы наследственных атаксий.

    Лечение 

    Лечения болезни Альцгеймера нет, поэтому в основном проводят коррекцию поведенческих неврологических нарушений. Важное условие для этого - установление взаимопонимания с больным, его семьей и ухаживающим персоналом.

    Единственный  препарат для лечения болезни  Альцгеймера, одобренный FDA, - такрин. Его назначают в дозе 80-160 мг/сут. Такрин ингибирует АХЭ, тем самым повышая концентрацию ацетилхолина в головном мозге. Двойные слепые контролируемые исследования показали, что такрин, по результатам опроса ухаживающих лиц, улучшает состояние больных и замедляет ухудшение когнитивных функций (при двухлетнем наблюдении). Однако интерпретировать такие данные сложно, так как они во многом субъективны, а скорость прогрессирования заболевания может сильно различаться. В то же время примерно у 10-20% больных такрин оказывает пусть умеренный, но явно положительный эффект, а побочные эффекты (дозозависимые тошнота, рвота и понос ) не приводят к отказу от лечения. На поздних стадиях болезни такрин не эффективен. Препарат дорог и обладает гепатотоксическим действием. Во время лечения необходимо постоянно исследовать биохимические показатели функции печени и корректировать дозу.

    Проходят  испытания и других препаратов - эстрогенов, НПВС, ингибиторов АХЭ.

    На  ранней стадии болезни Альцгеймера часто развивается легкая или умеренная депрессия, требующая назначения антидепрессантов. Обычно используют ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты с минимальным М-холиноблокирующим действием (дезипрамин и нортриптилин). При генерализованных эпилептических припадках назначают противосудорожные средства, например фенитоин или карбамазепин.

    При возбуждении, бессоннице, галлюцинации и агрессивном поведении часто  бывает необходима госпитализация в  специализированный интернат. Бессонница может уменьшаться на фоне приема дифенгидрамина. При возбуждении назначают фенотиазины (например, тиоридазин), галоперидол или бензодиазепины (например, лоразепам ). Эти препараты часто вызывают побочные эффекты: сонливость, спутанность сознания, повышение мышечного тонуса и непроизвольные движения. Препараты выбора с наименьшими побочными эффектами - это галоперидол в низких дозах (0,5-2 мг), тразодон, буспирон и пропранолол.

    Несколько контролируемых исследований, в которых  сравнивались медикаментозное и психотерапевтическое лечение при возбуждении, показали, что они одинаково эффективны. Однако ежедневное проведение психотерапии у таких больных очень сложно, и поэтому приходится назначать лекарственные средства.

    Снижение  памяти на ранней стадии болезни Альцгеймера удается скомпенсировать ведением еженедельников или записных книжек. Здравый смысл, опыт и результаты клинических исследований подсказывают, что больных целесообразно ориентировать на те виды деятельности, которые им интересны, и ограждать их от неприятных дел. Оборудуют кухню, уборную и спальню вспомогательными приспособлениями. Вождение автомобиля противопоказано. Навязчивый уход и новая обстановка могут усугубить спутанность сознания, вызвать возбуждение и гнев. Больные нуждаются в общении и поддержке.

    У родных нередко развивается так  называемый синдром опустошенности; в таких случаях лучше бывает временно госпитализировать больного и хотя бы немного отдохнуть. Очень  полезными могут быть дневные  стационары для взрослых, а также специальные организации поддержки - например, Ассоциация по борьбе с болезнью Альцгеймера и родственными заболеваниями.  

    Поведенческая терапия