Аутоиммунные заболевания: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение

«Аутоиммунные заболевания: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.»

Введение

I Общая часть

1. Этиология и патогенез
2. Действие циркулирующих антител
3. Аутоиммунные заболевания обусловленные иммунными комплексами
4. Диагностика
5. Лечение

II Частная патология

1. Красная волчанка
2. Артрит ревматоидный

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Вступление

В норме иммунный ответ развивается лишь на чужеродные или измененные собственные антигены. Старение и некоторые заболевания приводят к тому, что появляются антитела и Т-лимфоциты, направленные против собственных антигенов, - развиваются аутоиммунные реакции. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах повреждения собственных тканей и органов.

 

Аутоиммунное заболевание - это заболевание, обусловленное аутоантителами (антителами к собственным антигенам) и цитотоксическими Т-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Четкую связь между развитием аутоиммунного заболевания и появлением аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов к собственным антигенам удается выявить не всегда. Для диагностики аутоиммунных заболеваний применяют разнообразные исследования.

 

Этиология и патогенез.

В развитии аутоиммунных заболеваний играют роль наследственная предрасположенность, неблагоприятное действие факторов окружающей среды, нарушения иммунитета. Для многих аутоиммунных заболеваний выявлена связь с наследованием определенных генов HLA , генов иммуноглобулинов и антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов . Важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играют факторы окружающей среды, например ультрафиолетовое излучение при СКВ и бактериальная инфекция при реактивных артритах . Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным действием факторов внешней среды, вероятно, стимулирует выработку цитокинов Т-лимфоцитами, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию аутоантител.

Развитие аутоиммунных реакций может быть обусловлено нарушением продукции антиидиотипических антител , контролирующих выраженность и продолжительность иммунного ответа. При многих аутоиммунных заболеваниях отмечается повышение активности тех клонов Т-хелперов , которые стимулируют образование аутоантител. Показано, что лимфоциты CD8 (которые в норме выступают в роли Т-супрессоров и цитотоксических Т-лимфоцитов ) при аутоиммунных заболеваниях могут стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов и синтез антител. Некоторые из этих антител связываются с растворимыми антигенами и в виде иммунных комплексов откладываются в тканях, вызывая воспаление . Другие, непосредственно связываясь с тканевыми антигенами и комплементом, приводят к повреждению тканей.

В качестве аутоантигенов могут выступать любые ткани, клетки и компоненты плазмы, в том числе сами иммуноглобулины. Так, ревматоидный фактор , например, - это аутоантитела к IgG.

Первоначальная точка зрения, относительно возникновения аутоиммунопатологии, по крайней мере в отношении органоспецифических антител, заключалась в том, что к антигенам, изолированно существующим внутри органа и не контактирующим с клетками имммунной системы, не может возникнуть иммунологическая толерантность . Поэтому любая случайность, приводящая к высвобождению антигена, создает возможность образования аутоантител . В ряде случаев это верно. Однако в целом введение немодифицированных экстрактов тканей тех органов, которые поражаются при органоспецифической иммунопатологии, не индуцирует синтез антител. С другой стороны, в результате детальных исследований удалось установить, что в большинстве случаев аутоантигены все-таки не полностью изолированы и доступны для циркулирующих лимфоцитов. Тем не менее для T-клеточного распознавания такая доступность недостаточна - необходимо адекватное взаимодействие с молекулами MHC класса II .

Аутореактивные B-клетки и аутореактивные T-клетки обнаружены и у здоровых индивидуумов. Так, в норме небольшая часть B-клеток связывает с помощью поверхностных рецепторов некоторые аутоантигены. Более того, B- клетки многих позвоночных можно различными способами заставить синтезировать аутоантитела, реагирующие с этими антигенами. В популяции лимфоцитов, связывающих данные аутоантигены, почти наверняка содержатся лимфоциты, образующие соответствующие аутоантитела.

В пользу существования аутореактвных T-клеток свидетельствует возможность получения T-клеточных клонов и гибридом , специфически реагирующих, например, с основным (ударение на первый слог) белком миелиновой оболочки или таким аутоантигеном, как коллаген. Словом, каждый из нас как бы заминирован потенциально аутореактивными клетками, имеющими доступ к соответствующим аутоантигенам. Однако аутоиммунные заболевания представляют собой скорее исключение, чем правило. Следовательно, в организме, вероятно, существуют гомеостатические механизмы, предотвращающие запуск аутоиммунного процесса в нормальных условиях. Схема, представленная на рис. 14.7 дает нам упрощенное представление о том, как могут быть обойдены эти механизмы при развитии иммунопатологии . Полагают, что ключевое значение в патогенезе аутоиммунных реакций имеет контроль над аутореактивными T-индукторами и аутореактивными T-хелперами . Вероятно, в норме либо происходит устранение клонов этих клеток, либо они инактивируются T-супрессорами , либо исключается презентация им аутоантигенов.

Иммунная система способна узнать фактически любые микробные молекулы, как уже существующие в природе, так и те, которые еще могут возникнуть. Однако при этом ей не удается предотвратить образование лимфоцитов, реагирующих с компонентами собственного организма. При этом чем старше организм, тем выше вероятность того, что механизмы, препятствующие возникновению иммунного ответа на собственные нормальные антигены, не сработают. Когда это происходит, образуются аутоантитела , т.е. антитела, способные взаимодействовать со "своими" антигенами. До сих пор четко не показана роль аутоиммунных процессов в патогенезе многих заболеваний, поэтому к аутоиммунным относятся в настоящее время все заболевания, связанные с образованием аутоантител, за исключением тех случаев, когда можно утверждать, что иммунологические явления носят четко выраженный вторичный характер.

Множество различных аутоиммунных заболеваний можно представить в виде единого спектра. На одном его краю находятся органоспецифические болезни , связанные с образованием органоспецифических аутоантител. В этом случае мишенью аутоиммунопатологии становится какой-то определенный орган (например, болезнь Хасимото со специфическим поражением щитовидной железы ). На другом краю спектра располагаются органонеспецифические заболевания , например системная красная волчанка ( СКВ ), при которой и поражения и аутоантитела не обладают органной специфичностью. Ближе к центру этого спектра находятся болезни, при которых имеется тенденция к локальному поражению одного определенного органа, хотя образующиеся при этом аутоантитела не являются органоспецифическими, например, первичный билиарный цирроз печени .

Органоспецифические заболевания имеют тенденцию встречаться в сочетаниях - сочетанная аутоиммунная патология .

 

Действие циркулирующих антител

Можно привести многочисленные примеры, подтверждающие предположение о решающей роли аутоиммунного ответа в патогенезе (механизме возникновения и развития) аутоиммунных заболеваний. Антитела к эритроцитам и тромбоцитам уменьшают время полужизни этих клеток, а трансплацентарный перенос антитромбоцитарных антител обусловливает возникновение транзиторной неонатальной тромбоцитопении . Аутоантитела к различным компонентам щитовидной железы могут принимать участие во многих патологических процессах: способствовать повреждению ткани , стимулировать или ингибировать синтез гормонов щитовидной железы , а также увеличивать или уменьшать митотическую активность тиреоидных клеток . Существование разнообразных форм аутоиммунопатологии щитовидной железы можно объяснить различными комбинациями этих аутоантител. Антитела к внутреннему фактору и сперматозоидам ингибируют соответствующие биологические функции. Аутоантитела к базальным мембранам клеток почечных клубочков , элюированные из почки больного с синдромом Гудпасчера , при введении обезьянам вызывает гломерулонефрит , заканчивающийся смертельным исходом . Аутоантела к ацетилхолиновым рецепторам обусловливают развитие мышечной слабости по крайней мере у некоторых детей , матери которых страдают миастенией .

 

Аутоиммунные заболевания: обусловленные иммунными комплексами

Если аутоантитела образуются к растворимым аутоантигенам, поступающим в кровоток, то возникающие иммунные комплексы способны вызывать поражения, напоминающие сывороточную болезнь . Патогенное действие аутоиммунных комплексов усиливается, их выведение затруднено из-за дефектов в системе активации комплемента по классическому пути .Активация комплемента вследствие образования иммунных комплексов in vivo является возможной причиной повреждения тканей ( тканевой деструкции ). Причиной геморрагической сыпи могут быть заболевания, обусловленные иммунными комплексами .

У больных системной красной волчанкой иммунные комплексы, как правило, связывающие комплемент , обнаруживаются в почках , коже и суставах , что сопровождается поражением соответствующих тканей. У большей части больных, страдающих ревматоидным артритом , выявляются аутоантитела к IgG ( ревматоидные факторы ). Образование ревматоидных факторов происходит в результате чрезмерной иммунологической активности клеток, локализованных в глубоких слоях синовиальной оболочки. Ревматоидные факторы, относящиеся к IgG, связываются друг с другом в комплексы, которые вызывают воспалительную острую реакцию внутри сустава и совместно с активированными T-клетками (специфичными к собственным антигенам MHC класса II ) стимулируют деление клеток синовиальной выстилки . Усиленная пролиферация этих клеток приводит к образованию патологического паннуса . Выделяемые клетками паннуса интерлейкин-1 , простагландин Е2 , коллагеназа , нейтральная протеиназа и токсические метаболиты кислорода в конечном итоге разрушают хрящевую и костную ткани. У больных ревматоидным артритом присоединенные к Fc -участку IgG углеводные цепи аномально гликозилируются.

Синдром Гарднера-Даймонда (аутосенсибилизация к эритроцитам) встречается у женщин и проявляется крупными экхимозами на фоне болезненной эритемы . Заболеванию часто предшествует тяжелый эмоциональный стресс . Внутрикожное введение собственных эритроцитов больного или фосфатидилсерина , полученного из мембран эритроцитов, вызывает у ряда больных такую же сыпь. Многие специалисты рассматривают синдром Гарднера-Даймонда как психосоматическое заболевание.

Макроглобулинемия Вальденстрема - хроническое заболевание, проявляющееся петехиями на ногах . В крови выявляют комплексы, состоящие из IgG и антител к IgG. Обострения связаны с длительным пребыванием на ногах .

 

 

Диагностика

СОЭ-Диагностическая значимость. При воспалении в сыворотке увеличивается содержание фибриногена (одного из белков острой фазы воспаления), что приводит к агглютинации эритроцитов и повышению СОЭ. Таким образом, повышение СОЭ свидетельствует о воспалении, но не позволяет определить его причину.

При аутоиммунных заболеваниях измерение СОЭ позволяет определить стадию заболевания (обострение или ремиссия), оценить его активность,эффективность лечения.

Выраженное повышение СОЭ более характерно для инфекционных и воспалительных заболеваний , чем для патологииопорно-двигательного аппарата, в частности остеоартроза , фибромиалгии , переломов костей . Определение СОЭ - один из наиболее простых лабораторных методов диагностики и оценки эффективности лечения ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита .

C-реактивный белок-Диагностическая значимость. В большинстве случаев чем выше СОЭ , тем выше уровень С-реактивного белка.

Ревматоидный фактор-Диагностическая значимость. В низком титре (до 1:80) ревматоидный фактор выявляется у 5% здоровых лиц моложе 60 лет и у 30% - старше 80 лет. Более чем у 75% больных ревматоидным артритом титр ревматоидного фактора в реакции латекс-агглютинации превышает 1:80. В высоком титре ревматоидный фактор выявляется у больных с тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом . При этом обычно наблюдаются внесуставные проявления заболевания, например ревматоидные узелки , системный васкулит , синдром Шегрена . При синдроме Шегрена ревматоидный фактор определяется в наиболее высоком титре.

Ревматоидный фактор в сыворотке обычно появляется через 3-6 мес после начала ревматоидного артрита. У серопозитивных больных (больные, в сыворотке которых выявляется ревматоидный фактор) во время ремиссии титр ревматоидного фактора значительно снижается, хотя обычно не нормализуется.

Ревматоидный фактор не снецифичен для ревматоидного артрита и выявляется при других аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов , инфекционном эндокардите , некоторых хронических заболеваниях печени и идиопатическом фиброзирующем альвеолите

Другие аутоантитела к иммуноглобулинам-Диагностическая значимость. При воспалении в сыворотке увеличивается содержание фибриногена (одного из белков острой фазы воспаления), что приводит к агглютинации эритроцитов и повышению СОЭ. Таким образом, повышение СОЭ свидетельствует о воспалении, но не позволяет определить его причину.

 

 

 

 

Лечение

Методы современной терапии сводятся к направленному изменению тех или иных стадий иммунного ответа, включают направленное воздействие на реакции обмена веществ в целом ряде органоспецифических заболеваний и использование противовоспалительных средств ( стероидов , салицилатов , индометацина , фенилбутазона , фенопрена и ибупрофена , пеницилламина , солей золота и противомалярийных лекарств ) и иммунодепрессантов .