Антифосфолипиднвй синдром

 

Выделяют  несколько классифиикационных форм АФС. Прежде всего, это первичный  или идиопатический АФС, возникающий  у лиц моложе 45 лет. После этого  возраста большинство случаев рассматривается  как вторичный АФС по отношению к основному заболеванию, обычно атеросклерозу и сердечной и венозной недостаточности. В то же время, обнаружение других факторов риска тромбоза не является поводом для исключения диагноза антифосфолипидного синдрома. Кроме того, у молодых лиц вторичный АФС развивается на фоне СКВ, СШ, склеродермии, опухолей, ВИЧ и ВГС, лекарственной терапии.

 

Иногда  выделяют серонегативный АФС характеризуется  отсутствие антифосфолипидных антител  при характерной клинике. В случае перенесенного эпизода тромбоза целесообразно проводить измерение АКЛА и антител к бета2ГП через 3 недели, так как тромботический эпизод может быть связан с потреблением больших количеств аутоантител.

 

Отдельную клиническую форму АФС  представляет собой «катастрофический» АФС или синдром Асерсона (Asherson’ssyndrome), характеризующийся острой полиорганной недостаточностью из-за внезапного развития множественных тромбозов в мироциркуляторном русле различных органов, что обычно имитирует первую фазу диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Опасность развития катастрофического синдрома выше у женщин с патологией беременности во время инфекционных заболеваний, травм, в том числе после даже нетяжелых хирургических вмешательств. Летальность при катастрофическим синдроме достигает 50% и существенно выше при таких осложнениях, как синдром диссеминированной коагуляции и/или системный воспалительный ответный синдром, которые наблюдаются в 15-20% при данной форме заболевания. В терапии катастрофического синдрома используют прямые антикоагулянты, обменные переливания замороженной плазмы, введение иммуноглобулина, высокие дозы стероидов, антибиотиков, анти-CD20 моноклональные антитела. Для профилактики осложнений при хроническом АФС назначают непрямые антикоагулянты, главным образом, варфарин для поддержания МНО в пределах 2.0-3.0, что уменьшает риск рецидивирующего венозного тромбоза на 80-90% независимо от наличия антифосфолипидных антител. У лиц, перенесших инсульт, с единственным положительным тестом аспирин и варфарин оказались равно-эффективны в предупреждении повторных инсультов. При метаанализе литературных данных по АФС установлено, что абсолютный риск развития новых тромбозов у больных АФС низкий (менее 1% в год). Он умеренно увеличен до 10% в год у женщин с повторными потерями плода и оказывается более 10% у пациентов с венозными тромбозами, которые прекращают принимать антикоагулянты в пределах первых 6 месяцев после эпизода тромбообразования.

 

Существует три общепринятых лабораторных теста, позволяющих выявить антитела, характерные для антифосфолипидного сиднома. К ним относят антитела к кардиолипину классов IgG и IgM (тест 000704), и антитела к бета-2 гликопротеину (тест 000719). Выявление волчаночного антикоагулянта (ВАК) является коагулогическим тестом. Назначение антикоагулянтов нередко препятствует обследованию пациентов в отношении ВАК.

 

Положительные результаты определения  АКЛА нередко отмечаются у клинически здоровых лиц, в том числе пожилого возраста, при нормально протекающей  беременности и при воспалительных заболеваниях. В подавляющем большинстве подобных случаев появление антител в невысоком титре - это преходящий феномен, не ведущий к формированию АФС, ввиду того, что образующийся в этих случаях эпитоп отличен от типичного для АФС. Антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1 предпочтительно определять совместно (тест 007220), так как в случае положительного результата всех тестов увеличивается прогностическая значимость обследования в отношении повторных тромбозов. Строгая значимая связь обнаружена в нескольких ретроспективных исследованиях между тромбозом и положительными результатами всех тестов по сравнению с больными, которые оказались положительными в отношении одного или двух тестов. Кроме того, имеются наблюдения, что пациенты с положительными результатами нескольких тестов сохраняют повышенные значения при повторных исследованиях, что повышает вероятность у них диагноза АФС.

 

Для иммунологического подтверждения  АФС требуется в каждом случае проведение более одного теста, уровень  антител должен был высоким, и  эти значения должны сохраняться при повторном исследовании через 12 недель. Однако имеются исключения. Так, при привычном невынашивании беременности с прогностической целью достаточно определения антител к кардиолипину. Важно еще раз подчеркнуть, что согласно существующим критериям диагностики АФС для подтверждения этого аутоиммунного заболевания требуется обязательное сочетание хотя бы по одного иммунологического и одного клинического признака.

 

Обнаружение антител к фосфолипидам и развитие вторичного АФС - сравнительно частое явление у больных СКВ. До 50% больных с волчанкой в стадии обострения имеют повышенное содержание АФА в крови. Высокие титры АФА обнаруживаются у 20% больных СКВ, и их присутствие сопровождаются клиническими проявлениями АФС: повышенной частотой тромботических осложнений, а также значительным риском развития неврологических проявлений заболевания, синдрома Рейно и сетчатого ливедо. У больных СКВ, имеющих положительный волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела, наблюдается большая частота выкидышей, венозных и артериальных тромбозов, тромбоцитопении и анемии, легочной гипертензии и эндокардита Либмана-Сакса, сетчатого ливедо с или без кожных изъязвлений. Высокие титры АФА являются основой включения больного СКВ в группу риска по развитию тромботических осложнений. Высокая частота антифосфолипидных антител при СКВ и других системных заболеваниях обуславливает необходимость комбинированного выявления антинуклеарного фактора и антикардиолипиновых антител для исключения диагноза вторичного антифосфолипидного синдрома (тест 000721). Мы рекомендуем включать выявление АНФ в качестве обязательного серологического теста при обследовании пациентов с предполагаемым АФС. У некоторой части пациентов формирование АФС может предшествовать появлению признаков первичного соединительно-тканного заболевания как СКВ, так и склеродермии, смешанного соединительно-тканного заболевания, ревматоидного артрита.

 

Однако  даже позитивные результаты выявления  АФА требуют исключения других причин тромбоза, особенно в случае наличия других факторов риска, в том числе курения, гиперлипидемии, атеросклероза, варикозной болезни, приема пероральных контрацептивов.

IV. ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА:

1. СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ (ПЕРВИЧНЫЙ) ГЕМОСТАЗ

•         Количество тромбоцитов,

•         Агрегация тромбоцитов с различными индукторами

2. ПЛАЗМЕННЫЙ (КОАГУЛЯЦИОННЫЙ) ГЕМОСТАЗ

•         Активированное частичное тромбопластиновое  время (АЧТВ)

•         Протромбиновое время с выражением в виде МНО 

          (международное нормализованное отношение)

•         Фибриноген

•         Тромбиновое время (используется также  для оценки состояния естественных           и патологических антикоагулянтов)

3. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ  АНТИКОАГУЛЯНТЫ

•      Антитромбин III (AT III),

•        Протеин С в плазме,

•        Протеин S.

4. ПЛАЗМИНОВАЯ  (ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ) СИСТЕМА

•         Плазминоген,

•         D-димер

5. ФАКТОРЫ  СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

• определение  активности II фактора свертывания крови,

• определение активности V фактора свертывания крови,

• определение активности VII фактора свертывания крови,

• определение активности VIII фактора свертывания крови,

• определение активности IX фактора свертывания крови,

• определение активности X фактора свертывания крови,

• определение активности XI фактора свертывания крови,

• определение активности XII фактора свертывания крови,

• определение активности XIII фактора свертывания крови,

• определение ингибитора  VII фактора свертывания крови,

• определение ингибитора  VIII фактора свертывания крови,

• определение ингибитора  IX фактора свертывания крови. 

ЛАБОРАТОРНАЯ  ДИАГНОСТИКА АФС.doc"

 

 

Антифосфолипидный синдром (АФС) –  это клинико-лабораторный комплекс, включающий в себя рецидивирующие тромбозы (венозные и артериальные), спонтанные аборты, тромбоцитопению и гиперпродукцию антифосфолипидных антител (АФА)(антикардиолипиновых (АКА) и волчаночного антикоагулянта (ВА).

При антифосфолипидном синдроме в  крови обнаруживаются аутоантитела к фосфолипидам, которые, взаимодействуя с фосфолипидами мембран клеток эндотелия сосудов, вызывают конформационные и метаболические изменения в мембранах. Это в свою очередь приводит к нарушению функции клеток, стазу крови в капиллярах и венулах, тромбозу.

Клинические проявления антифосфолипидного синдрома: тромбоз вен и артерий, тромбоцитопения разнообразные неврологические нарушения (от головной боли до церебрального тромбоза), ранние симптомы некроза костей, легочная гипертония и др.

            АФА представляют собой гетерогенную  популяцию аутоантител, реагирующих с широким спектром антигенных детерминант. Основными типами АФА являются ВА и АКА.

 

Антитела к кардиолипину

Антикардиолипиновые аутоантитела - это поликлональные антитела к кардиолипину (дифосфатидилглицеролу) клеточных  мембран и эндотелиальных клеток, важнейший показатель наличия антифосфолипидного синдрома у больных. АКА связываются с кардиолипином только в присутствии кофактора - b2-ГП-1. В качестве кофакторов и мишеней для АФА могут выступать и другие фофсфолипидсвязывающие белки, принимающие участие в свертывании крови – протромбин, рС, pS, аннексин А5, тромбомодулин, факторы V,VII/VIIa, XII, кининогены и многие другие.

 

Антитела к b2-гликопротеину 1

В последние годы особую роль в  диагностике антифосфолипидного синдрома отводят специфическим белкам плазмы - кофакторам, которые связаны с активированными мембранами клеток (например, тромбоцитов, моноцитов, опухолевых клеток) или фосфолипидными микрочастицами, циркулирующими в плазме.

Наиболее изученным кофактором является бетта-2-гликопротеин 1. Этот белок взаимодействует с различными типами клеток. Связывание антифосфолипидных антител с эндотелиальными клетками и тромбоцитами происходит только в присутствии бетта-2-гликопротеина 1 и приводит к внутриклеточной активации.

Определение антител к кофакторам специалисты считают более предпочтительным, чем определение антикардиолипиновых антител. При отрицательных результатах в тесте на антикардиолипиновые антитела, при отсутствии антител к фосфатидилсерину, пациента необходимо обследовать на наличие антител к белку-кофактору - бетта-2-гликопротеину 1.

Исследование антител к бетта-2-гликопротеину 1 имеет одинаковую с антикардиолипиновыми антителами чувствительность в отношении  диагностики антифосфолипидного синдрома (57%), но более высокую специфичность (82% и 43% cоответственно).

Исследования антифосфолипидных  антител проводятся на полуавтоматическом микропланшетном анализаторе «Multiscan MS» фирмы «Labsystems», Финляндия.

 

 

Волчаночный антикоагулянт

ВА – гетерогенная группа иммуноглобулинов, которые влияют на фосфолипидзависимые реакции in vitro. Парадоксально, что эти антитела могут влиять на скрининговые тесты свертывания (АПТВ, ПВ и АРС-резистентность), вызывая увеличение времени свертывания. И в тоже время напрямую связаны с клиникой тромбозов и невынашивания беременности.

           

Показаниями к обследованию на АФС  со стороны различных органов  и систем являются:

Акушерская патология: невынашивание  беременности (2 и более), внутриутробная гибель плода, гестозы;

Центральная нервная система: преходящие ишемические атаки, ишемический инсульт, деменция, обусловленная множественным поражением мелких сосудов, мигрень, эпилепсия, миелит;

Легкие: ТЭЛА, легочная гипертензия (первичная  и вторичная);

Сердце: эндокардит с вегетацией, стеноз и недостаточность МК и АК, инфаркт миокарда до 40 лет, кардиомиопатия;

Печень: окклюзия печеночных вен, инфаркт;

Почки: тромботическая микроангиопатия;

Орган зрения: тромбозы артерий, артериол и вен сетчатки с преходящей слепотой;

Кожа: сетчатое ливедо, трофические  язвы;

Конечности: тромбозы поверхностных и глубоких вен, артериальная ишемия, асептический некроз костей.

 

Лабораторные признаки АФС:

Наличие АКА классов Ig G/Ig M в среднем и высоком титре в 2 исследованиях, проведенных с интервалом в 12 недель стандартизованным иммуноферментным методом, позволяющим выявлять b2-гликопротеинзависимые антитела.

Наличие ВА, выявленного в 2 исследованиях, проведенных с интервалом в 12 недель, определяемого в соответствии с  указаниями Международного общества по проблемам тромбоза и гемостаза.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ни один из этих тестов сам по себе не может быть использован для  исключения АФС, Диагноз может быть установлен только при совместном использовании  тестов на ВА/АФА. Временное увеличение АФА может наблюдаться при  некоторых бактериальных и вирусных инфекциях и приеме лекарств (фенитоин, хинин, гидралазин, прокаинамид, фенотиазины, a-интерферон, кокаин), опухолях, частых абортах, однако у таких пациентов отсутствуют осложнения.

 

Лабораторное выявление ВА проводится в несколько этапов:

·         Скрининговые коагуляционные тесты: удлинение фосфолипид-зависимого свертывания крови в тестах АПТВ, протромбиновое время, dRVVT (тест с ядом гадюки Рассела), определенные в цитратной плазме;

·         Коррекционные  тесты: отсутствие нормализации времени свертывания крови в тестах АПТВ, протромбиновое время, dRVVT при смешивании исследуемой и донорской бестромбоцитарной плазмы;

·         Подтверждающий тесты: нормализация времени свертывания  крови в тестах АПТВ, протромбиновое время, dRVVT при добавлении компенсирующих фосфолипидов.

 

«ВА должны быть четко отделены от других возможных коагулопатий, которые  могут давать сходные лабораторные результаты или совпадать с наличием ВА. Для этого могут быть использованы исследование специфических факторов и клинический анамнез» (Научный подкомитет Международного общества по тромбозам и гемостазу). Это является важным, поскольку пациенты с антителами к другим факторам свертывания (напр. приобретенная тромбофилия) могут давать позитивные результаты в подтверждающих тестах.