Взаимосвязь структуры и фармокологической активности производных фенотиазина

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ГЛАВА IV: ФИЗИЧЕСКИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

4.1. Физические свойства

По внешнему виду лекарственные  вещества, производные фенотиазина  представляют собой белые кристаллические  порошки иногда  с оттенками, без  запаха. Большинство препаратов растворимо в воде и в отдельных органических растворителях.

Все лекарственные вещества имеют определенные ИК- и УФ-спектры  поглощения, что используется для  анализа. Для этих целей используются и другие физико-химические методы (ГЖХ, ВЭЖХ, TСХ и др.).

 

Условия спектрофотометрического  определения некоторых 

производных фенотиазина

 

Препарат	Растворитель	Длина волны, нм
Хлорпромазин (аминазин)	Вода	255	По стандарту
	Вода	255	830,0
	Вода	305	113,5
Прометазин  (дипразин)	Вода	250	887,25
	Вода	300	111,80

 

 

4.2. Химические свойства

Кислотно-основные свойства. Большинство лекарственных веществ из группы фенотиазинов являются солями третичных аммониевых оснований и сильных минеральных кислот.

Основания, выделяемые из растворов  препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов и  аммиака, представляют собой не кристаллические, а маслообразные или аморфные осадки, что не позволяет определять их температуру плавления.

Вещества данной группы взаимодействуют  с общеалкалоидными осадительными  реактивами (Драгендорфа, Бушарда, Майера и др.). Некоторые осадки являются кристаллическими, что позволяет  определять температуру плавления  комплексов с общеалкалоидными реактивами.

Окислительно-восстановительные  свойства. Наиболее важным химическим свойством препаратов производных фенотиазина является чрезвычайно легкая способность к окислению. Процесс окисления протекает по следующей схеме:

 

 

  

                                                                                            катион-радикал (окрашен)

 

 

 

 

                      дикатион-радикал (феназатиониевый),

                                      окрашен

 

 

 

 

 

        сульфоксид (S-оксид), бесцветен    сульфон (S,S-диоксид), бесцветен

 

Окрашивание  зависит  от характера радикала при С₂ и не зависит от характера окислителя. В качестве окислителе используют различные реактивы: бромную воду, раствор калия бромата в кислой среде, серную кислоту концентрированную, железа (III) хлорид в кислой среде и др.

В отличие от бромной воды, раствор калия бромата стабилен, не токсичен. Реакция проходит легко, не требует нагревания, чувствительнее в 40 раз.

 

Определение хлорид-иона. Хлорид-ион определяют в фильтрате после осаждения и отделения оснований производных фенотиазина. Непосредственно действовать на препараты раствором серебра нитрата нельзя, так как последний будет окислять систему фенотиазина, и некоторые нитраты (например, хлорпромазина) нерастворим в воде.

 Если к раствору  соли (гидрохлорида) производного фенотиазина  добавить раствор нитрата серебра,  который проявляет свойства окислителя, то в первую очередь AgNO3 будет  расходоваться на окисление самого  вещества, а не на связывание  хлорид-ионов. В фармакопеях описаны  два способа, позволяющие предотвратить  этот процесс.

1. Сначала основание производного  фенотиазина выделяют щелочью  (аммиаком), затем к фильтрату  добавляют азотную кислоту и  проводят реакцию на хлорид-ионы  с раствором нитрата серебра.

Препарат + NaOH = основание¯ + NaCI + H2O;

CI- + AgNO3 = AgCI¯ + NO3-

2. К раствору соли (гидрохлорида) производного фенотиазина добавляют  азотную кислоту в качестве  окислителя, наблюдают появление  тёмно-красной окраски раствора, переходящей в бледно-жёлтую, после  этого в растворе определяют  хлорид-ионы.

 

Ацилпроизводные фенотиазина  этмозин и этацизин: вступают в  реакции гидролитического разложения; йодоформную пробу по остатку  уретана; гидроксамовую пробу (на амидную  группировку).

 

 

                                  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.3. Методы количественного определения

 

Основным методом количественного  определения большинства лекарственных  веществ, производных фенотиазина  является кислотно-основное титрование в неводных средах.

Применяются и другие методы количественного определения:

• алкалиметрия по остатку связанной хлороводородной кислоты;
• цериметрическое определение;
• гравиметрия (весовой формой может быть основание препарата, или продукт взаимодействия с общеалкалоидными осадительными реактивами);
• метод Кьельдаля;
• экстракционная фотометрия (по взаимодействию препаратов как слабых оснований с кислотными индикаторами – метиловым оранжевым, бромфеноловым синим и др.);
• спектрофотометрия в УФ-области спектра;
• ВЭЖХ и др.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Хлорпромазина гидрохлорид(Chlorpromazini hydrochloridum)

Содержание действующего вещества не менее 99,0% и не более 101,0%

Определение подлинности  проводят методом ИК-спектроскопии, сравнивая спектр испытуемого образца  со спектром стандарта:

Кроме того, для определения  подлинности используют метод УФ-спектрофотометрии. В области 230-340нм наблюдается две  полосы поглощения с абсорбционными максимумами при 254нм и при 306нм. Удельный показатель поглощения при 254 нм имеет  значения в интервале от 890 до 960.          

Подлинность может быть установлена  методом хроматографии в тонком слое с использованием раствора стандартного образца.

Химические  реакции определения подлинности. К 5мл водного раствора субстанции (1:1000) добавляют 1 каплю раствора хлорида железа(III). Появляется красное окрашивание (продукты окисления).

К водному раствору субстанции добавляют раствор 2,4,6-тринитрофенола (пикриновая кислота) и оставляют  смесь на 5 часов. Образовавшийся осадок отделяют от раствора, промывают его  водой, проводят перекристаллизацию из ацетона и высушивают при температуре 105оС в течение 1ч. Определяют температуру  плавления осадка, она должна быть 175 - 179◦С.

К водному раствору субстанции добавляют раствор аммиака и  нагревают на водяной бане 5 минут. Охлаждают, фильтруют и добавляют  к фильтрату, содержащему хлорид-ионы, разбавленную азотную кислоту. Полученный раствор даёт реакцию на хлориды.

При оценке чистоты определяют родственные примеси методом  жидкостной хроматографии.

 При количественном  определении субстанцию растворяют в этаноле и титруют 0,1моль/л раствором натрия гидроксида. Точку эквивалентности определяют потенциометрически.

1мл 0,1моль/л раствора натрия  гидроксида соответствует 35,53мг C17H20Cl2N2S.

Количественное определение  хлорпромазина гидрохлорида проводят также методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты  с добавлением уксусного ангидрида. Титрантом является 0,1моль/л  раствор HClO4.

1мл 0,1моль/л раствора надхлорной  кислоты соответствует 35,53мг C17H20Cl2N2S.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Трифлуоперазина гидрохлорид(Trifluoperazini hydrochloridum)

Содержание действующего вещества в субстанции должно быть не менее 99,0% и не более 101,0 %

Определение подлинности  проводят методом УФ-спектрофотометрии. В области 280-350нм наблюдается полоса поглощения с абсорбционным максимумом при 305нм. Удельный показатель поглощения равен 650.

Для определения подлинности  используют также метод ТСХ.

Осаждают основание трифторперазина  раствором натрия гидроксида и экстрагируя  его с помощью диэтилового  эфира. Затем добавляют малеиновую кислоту промывают, высушивают. Температура  плавления полученного малеата  трифторперазина составляет 1920С.

Проводят также реакцию  окисления трифторперазина путём  последовательного добавления бромной  воды и серной кислоты. Появляется красное  окрашивание.

 К водному раствору  субстанции добавляют азотную  кислоту, это сопровождается появлением  тёмно-красной окраски, переходящей  в бледно-жёлую, после чего  в растворе определяют хлорид-ионы.

При оценке чистоты определяют родственные примеси методом   хроматографии в тонком слое.

Количественное  определение проводят титриметрическим методом. Для этого 0,2г субстанции растворяют в 50мл этанола, добавляют 5мл 0,01моль/л хлороводородной кислоты и проводят потенциометрическое титрование 0,1моль/л раствором натрия гидроксида.

1мл 0,1моль/л раствора натрия  гидроксида соответствует 48,04мг C21H26Cl2F3N3S.

 

4.4. Определение подлинности

1.Физические  и физико-химические методы:

-    УФ-спектрофотометрия  (два абсорбционные максимума: lmax1=256нм, lmax2=310нм); ИК-спектроскопия;

-     Поляриметрия.

2. Химические  методы:

- Наиболее важным свойством  алкилпроизводных фенотиазина является  их чрезвычайная способность  к окислению. Легкая окисляемость  производных фенотиазина (через  окрашенные нестойкие соединения) связана с присутствием с его  структуре гетероатома серы. Фенотиазины  окисляются даже кислородом воздуха,  особенно под воздействием света. 

В качестве окислителей используют бромную воду, раствор калия бромат в кислой среде, концентрированную  азотную и серную кислоты железа(III) хлорид в кислой среде.

При действии азотной кислоты, кроме окисления атома серы до сульфоксида или сульфона, происходит нитрование в положение С3 и С7:

Окисление ацилпроизводных  фенотиазина затруднено из-за влияния  карбонильной группы амидной связи  в положении 10. Являясь электроноакцептором  карбонильная группа затрудняет отдачу электронов.

Фенотиазин и его 2,10-замещённые производные являются слабыми основаниями, поэтому их изолирование из субстратов, предшествующее идентификации, производится путём экстракции органическими  растворителями из щелочных растворов. При извлечении производных фенотиазина  из лекарственных форм в качестве экстрагента используют диэтиловый эфир, при извлечении из жидкостей  — н-гептан с добавлением 3% изопропанола.

Фенотиазин может быть обнаружен с помощью цветных  реакций — при добавлении раствора хлорида железа(III) растворы, содержащие фенотиазин, приобретают зелёную  окраску, при добавлении пероксида  водорода — красную.

Для определения подлинности  производных фенотиазина используют реактив FPN (раствор хлорида железа(III), хлорной и азотной кислот), который  в зависимости от заместителей даёт красное, розовое, голубое или красно-фиолетовое окрашивание [9].

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                           

  

 

 

 

 

 

                                                                                           

 

4.5. Хранение

Хранить их следует в банках из оранжевого стекла, плотно закрытых пробками, залитыми парафином, в сухом  месте, так как производные фенотиазина  темнеют на свету (это связано  с их способностью легко окисляться, а еще они гигроскопичны).

 

Меры  предосторожности.

При работе с производными фенотиазина нужно исключить  возможность попадания порошка  и растворов на кожу и слизистые  оболочки, так как они вызывают сильное раздражение, отечность  кожи век, понижение артериального  давления.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фенотиазины - исторически  первый класс антипсихотических  средств - по своей химической структуре  представляют собой трициклические молекулы.

Все фенотиазины подразделяются на три основных подтипа:

Фенотиазины - исторически  первый класс антипсихотических  средств - по своей химической структуре  представляют собой трициклические молекулы.

Все фенотиазины подразделяются на три основных подтипа:

1.  алифатические, 

2.  пиперидиновые,

3.  пиперазиновые производные. 

Фенотиазины с алифатическими боковыми цепями (например, хлорпромазин) в основном являются низкопотентными  соединениями (то есть для достижения терапевтического эффекта необходимо использовать более высокие дозы препарата). Пиперидиновые производные  обладают антихолинергическими свойствами и в меньшей степени способны вызывать развитие экстрапирамидных расстройств (например, тиоридазин, мезоридазин). Пиперазиновые  фенотиазины (например, перфеназин, трифлюоперазин, флуфеназин) являются наиболее мощными  антипсихотическими соединениями.