Сульфаниламидные препараты. История открытия, получение

СПЕЦИАЛЬНОСТЬ 051103 «ФАРМАЦИЯ»

ПРЕДМЕТ «ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ  ХИМИЯ» 

 

 

ТЕМА: Сульфаниламидные препараты.

История открытия, получение.

 

 

Выполнила: Лесбай М.Б.

Курс: 4-курс

Проверила:

 

Алматы, 2013

 

С.Ж.АСФЕНДИЯРОВ  АТЫНДАҒЫ ҚАЗАҚ ҰЛТТЫҚ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ		КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ  УНИВЕРСИТЕТ  ИМЕНИ  С.Д.АСФЕНДИЯРОВА
ФАРМАЦЕВТ-МЕНЕДЖЕР МОДУЛІ СТУДЕНТТІҢ  ӨЗІНДІК ЖҰМЫСЫ

План

 

1. Введение
2. Общая характеристика
3. Получение
4. Классификация
5. Общие физические и химические свойства
6. Испытание на подлинность
7. Испытание на чистоту
8. Методы количественного определения

Введение

 

• Сульфаниламиды, группа антимикробных лекарственных средств — производных сульфаниловой кислоты. Их антибактериальные свойства обнаружены немецким учёным Г. Домагком в 1934—35. Сульфаниламидные препараты близки по химической структуре парааминобензойной кислоте (ПАБК) — необходимому фактору роста микроорганизмов, при отсутствии которого они не могут размножаться. Основной механизм действия сульфаниламидных препаратов— конкуренция с ПАБК за связывание с определёнными ферментами в микробной клетке. В результате соединения сульфаниламидных препаратов с ферментами бактерии теряют способность синтезировать необходимый им витамин — фолиевую кислоту и осуществлять другие превращения веществ, которые в норме протекают с участием ПАБК. Поскольку эти ферменты обладают более высоким сродством с ПАБК, чем с сульфаниламидными препаратами терапевтический эффект достигается при достаточно больших дозах препаратов.

• Приём сульфаниламидных препаратов в недостаточных дозах или досрочное прекращение лечения могут привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидных препаратов. Бактериостатический эффект сульфаниламидных распространяется на многие микроорганизмы: стрептококки, пневмококки, стафилококки, гонококки, менингококки, некоторые крупные вирусы и др. По времени нахождения в организме сульфаниламидные делят на средства короткого (стрептоцид, этазол, сульфадимезин) и длительного (сульфа-пиридазин, сульфадиметоксин) действия. Большинство Сульфаниламидных препаратов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и быстро накапливается в крови и органах в бактериостатических концентрациях. Их применяют при лечении ангины, рожистого воспаления, циститов и т. д. Фталазол, сульгин и некоторые другие сульфаниламидные препараты плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и применяются при кишечных инфекциях (дизентерия и др.).
• Сульфаниламидные препараты воздействуют не только на микроорганизмы, но и на организм человека. Некоторые из них (бутамид) способны снижать уровень сахара в крови, в связи с чем нашли применение при лечении диабета сахарного.

Общая характеристика

 

Лекарственные вещества этой группы являются производными амида бензолсульфокислоты:

• По химической структуре их подразделяют на хлорпроизводные амида бензолсульфокислоты (I), производные амида сульфаниловой кислоты (II) (сульфаниламиды) и производные алкилуреидов сульфокислот (III):

 

I

 

II

• Для синтеза трех указанных групп веществ использован общий принцип, основанный на взаимодействии ароматических углеводородов с хлорангидридом серной кислоты:

Полученное производное  амида бензолсульфокислоты лежит в основе химической структуры промежуточных продуктов синтеза сульфаниламидов.

Получение

 

Сульфаниламидные  препараты (далее сульфаниламиды) являются производными n-аминобензолсульфамида (амида /сульфаниловой кислоты):

• Общие формулы сульфаниламидов и их натриевых солей могут быть представлены следующим образом:

Сульфаниламиды отличаются друг от друга по характеру радикалов  R и R₁. Большинство из них являются первичными ароматическими аминами (R₁=H). Водород в амидной группе может быть замещен радикалами (R) алифатической или гетероциклической структуры. Из нескольких десятков применяемых сульфаниламидов будут рассмотрены только некоторые, наиболее эффективные. Их классификация, химическая структура и описание представлены в таблице 1.

Амид сульфаниловой кислоты, являющийся родоначальником этой группы лекарственных веществ, был впервые синтезирован в 1908 г. Гельмо. Однако его уникальные лечебные свойства были обнаружены лишь 27 лет спустя. В феврале 1935 г. в печати появилось сообщение венгерского ученого Домагка, которое открыло новую эру в химиотерапии. Домагк исследовал на мышах действие пронтозила, представляющего собой 4-сульфамидо-2,4-диаминоазобензол (красителя, полученного из амида сульфаниловой кислоты).

Эффект был поразительный. Все мыши, получившие предварительно по 10 смертельных доз культуры гемолитического  стрептококка, после введения пронтозила остались живы, а все контрольные погибли. Работы Домагка положили начало широким исследованиям в области химиотерапевтического действия производных амида сульфаниловой кислоты. В конце 1935 г. работами супругов Трефуэль в Институте Пастера (Париж) было показано, что действие пронтозила обусловлено наличием в его молекуле амида сульфаниловой кислоты. Эта идея открыла путь для синтеза различных производных амида сульфаниловой кислоты и установления механизма их Антибактериального действия.

В 1935 г. О.Ю. Магидсон и М.В. Рубцов (ВНИХФИ), И.Я. Постовский (Свердловский филиал ВНИХФИ) провели систематические исследования сульфаниламидных препаратов. Синтезировано более 80 соединений этого ряда и установлена связь между химической структурой и противомикробным действием. Было показано, что химиотерапевтическое действие этой группы соединений является частным случаем активности веществ с общей формулой:

 

где X — Н, арил, алкил, гетероцикл.

По современным представлениям механизм антибактериального действия сульфаниламидов заключается в  следующем. Микроорганизмы в своем  развитии синтезируют фолиевую кислоту, которая контролирует биосинтез  аминокислот, пуриновых и пиримидиновых  оснований, В химической структуре  нормальной фолиевой кислоты содержится фрагмент n-аминобензойной кислоты. Однако в присутствии сульфаниламидов фермент, осуществляющий биосинтез фолиевой кислоты, вместо n-аминобензойной кислоты использует ее имитатор — антагонист (сульфаниламидный фрагмент). В результате микроорганизм вместо фолиевой (I) синтезирует псевдофолиевую кислоту (II).

Классификация сульфаниламидов

 

1. Sulfanilamide – сульфаниламид (стрептоцид)

Белый кристаллический  порошок без запаха. Температура  плавления 164-167⁰С.

2. Sulfacetamide Sodium – сульфацемид натрия (Сульфацил-натрий) Белый кристаллический порошок без запаха

3. Sulfadimethoxine – сульфадиметоксин, белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 198-204⁰С

4. Sulfalene – сульфален, белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Температура плавления 174-177⁰С

5. Phtalysulfaiazole – фталилсульфатиазол (Фталазол), белый или слегка с желтоватым оттенком порошок

Общие физические и химические свойства

 

Сульфаниламиды  малорастворимы или практически нерастворимы в воде и в таких органических растворителях, как этанол, эфир, хлороформ. Сульфаниламид умеренно растворим в этаноле, а салазодин легко растворим в диметилформамиде. В ацетоне некоторые из них растворимы (сульфаниламид). Натриевые соли сульфаниламидов (сульфацетамид натрия) легко растворимы в воде и метаноле (при комнатной температуре) и практически нерастворимы или мало растворимы в других органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне).

Растворимость в кислотах и растворах щелочей обусловлена  амфотерными свойствами большинства  сульфаниламидов. Они проявляют  основные свойства, так как в молекуле имеется ароматическая аминогруппа. Поэтому сульфаниламиды, как правило, могут растворяться в кислотах с  образованием солей (сильно гидролизованных  в растворах):

В разведенных кислотах при  комнатной температуре нерастворимы фталилсульфатиазол и салазодин, в молекулах которых атом водорода первичной аминогруппы замещен ароматическим радикалом.

Кислотные свойства у сульфаниламидов  выражены сильнее, чем основные. Они  обусловлены наличием в молекуле группы -SO₂-NH-, содержащей подвижный атом водорода. Вследствие этого сульфаниламиды образуют с щелочами соли

Испытания на подлинность

 

Для испытаний  подлинности сульфаниламидов используют общие и частные реакции, обусловленные  наличием тех или иных функциональных групп в молекулах.

Реакция образования азокрасителя. Это общая реакция не только на сульфаниламиды, но и на все соединения, содержащие в молекуле незамещенную первичную ароматическую аминогруппу. Сульфаниламиды, у которых аминогруппа замещена радикалом (фталилсульфатиазол), предварительно гидролизуют кипячением с разведенной хлороводородной кислотой. Реакция основана на образовании хлорида диазония в результате действия раствором нитрита натрия и разведенной хлороводородной кислотой. Последующее сочетание хлорида диазония в щелочной среде с фенолами приводит к образованию азокрасителя. Известно очень большое число азосоставляющих. ГФ рекомендует для выполнения этой реакции щелочной раствор β-нафтола. В результате реакции появляется вишнево-красное окрашивание или образуется осадок оранжево-красного цвета.

Лигниновая проба. Своеобразной разновидностью реакции образования шиффовых оснований является лигниновая проба, используемая для экспресс-анализа. Она выполняется на древесине или газетной бумаге, при нанесении на которую сульфаниламида (или другого первичного ароматического амина) и капли разведенной хлороводородной кислоты появляется оранжево-желтое окрашивание.

Пиролиз сульфаниламидов. При термическом разложении сульфаниламидов в сухой пробирке плавы приобретают различную окраску. Одновременно образуются газообразные продукты. Эта реакция позволяет отличать некоторые сульфаниламиды друг от друга.

Реакция с растворами солей тяжелых металлов. Ряд ионов тяжелых металлов (меди, кобальта, железа, серебра и др.), замещая подвижный атом водорода сульфамидной группы, образуют с сульфаниламидами внутрикомплексные соединения.

Испытания на чистоту

 

В сульфаниламидах  определяют отсутствие или предельное содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелых металлов, контролируют рН среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветность растворов. Гидраты (сульфацетамид натрия), сульфаниламид, фталилсульфатиазол и салазодин подвергают проверке на потерю в массе при высушивании. Некоторые сульфаниламиды контролируют на содержание исходных продуктов синтеза. Так, по ФС во фталилсульфатиазоле определяют содержание примеси фталевой кислоты и норсульфазола. Определение этих примесей осуществляют титриметрическими методами. Фталевую кислоту титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в водном извлечении. Примесь норсульфазола (не более 0,5%) определяют нитрито-метрическим методом.

Для испытания на посторонние  органические примеси в сульфалене и сульфадиметоксине используют ТСХ на пластинках Силуфол или Армсорб УФ-254. После хроматографирования в условиях, приведенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующее стандартному образцу свидетеля. Этот же метод применяют для установления степени чистоты салазодина и определения в нем допустимых количеств примесей салициловой кислоты (2%) и сульфа-пиридазина (0,5%). Содержание примесей определяют по величине и интенсивности пятен соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку. Аналогичным методом устанавливают наличие посторонних примесей в сульфаниламиде и сульфацетамиде натрия. Устанавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов (ГФ XI, в. 2, с. 193).

Методы количественного  определения

 

Нитритометрия. ФС рекомендует нитритометрию для количественного определения сульфаниламида, сульфацетамида натрия, сульфадиметоксина, сульфалена.