Контроль качества лекарственных форм, производных ароматических аминов

Химические методы оказались самыми надежными и эффективными, они дают возможность выполнить анализ быстро и с высокой достоверностью. В случае сомнения в результатах анализа последнее слово остается за химическими методами.

Количественные методы химического анализа подразделяют на гравиметрический, титриметрический, газометрический анализ и количественный элементный анализ.

 

1.3.4. Биологические методы.

Применяют биологические методы, когда с помощью физических, химических или физико-химических методов не удается сделать заключение о чистоте или токсичности лекарственного препарата или когда способ получения препарата не гарантирует постоянства активности (например, антибиотики).

Биологические методы контроля качества ЛС весьма разнообразны - среди них

• Испытания на токсичность осуществляют на животных, отдельных изолированных органах, группах клеток, на определенных штаммах микроорганизмов.
• Испытания на стерильность. Целью этого испытания является доказательство отсутствия в лекарственном средстве жизнеспособных микроорганизмов любого вида с максимально возможной достоверностью. Результаты испытания на стерильность — один из важнейших показателей безопасности лекарственных средств. Этому испытанию подвергаются все лекарства для парентерального введения, глазные капли и мази, лекарства, наносимые на открытую рану, и др. Эффективность данного вида контроля определяют такие факторы, как отбор образца для анализа, техника посева лекарственного средства, состав питательных сред, время инкубации посевов, интерпретация и учет результатов испытания.
• Испытания на микробиологическую чистоту. Необходимость проведения этого испытания вызвана тем, что лекарственные средства, в том числе выпускаемые в виде таких лекарственных форм, как таблетки, капсулы, гранулы, растворы, сиропы, мази, не стерилизуются в процессе производства. Поэтому они могут быть загрязнены микроорганизмами. Испытание включает количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов и выявление некоторых видов микроорганизмов, представителей кишечной флоры и стафилококка, содержание которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах.

Методики, используемые в фармацевтическом анализе, должны быть чувствительными, специфическими, избирательными, быстрыми и пригодными для экспресс-анализа в условиях аптеки.

 

 

2.  ЛС, производные  ароматических аминов.

В этой группе рассматриваются вещества, которые делятся на следующие группы:

1. Производные анилина (Парацетамол)
2. Производные n-аминобензолсульфамида:

• Хлорпроизводные (Хлорамин Б)

• Производные амида сульфаниловой кислоты (Стрептоцид)

3. ЛС, производные аминокислот ароматического ряда.

• Сложные эфиры п-аминобензойной кислоты (Тетракаина гидрохлорид)

 

 Важнейшей функциональной  группой в этих препаратах  является аминогруппа, как свободная, так и с атомами водорода, замещенными  различными функциональными группами (алкилами, группами ОН и т. д.).

2.1. Производные анилина.

 

2.1.1. Парацетамол (Paracetamolum)

n-ацетаминофенол, N – (4-гидроксифенил) ацетанилид

Синтез парацетамола выполняют ацетилированием n-аминофенола: 

 

 

Известен также способ синтеза парацетамола из фенола:

 

Применение.

Основными фармакологическими эффектами препарата являются болеутоляющее и жаропонижающее действия. При приеме внутрь в обычных терапевтических дозах (500–600 мг) он быстро и практически полностью всасывается из пищеварительного тракта Применяют в качестве болеутоляющего средства при головной боли, невралгиях, миалгии, как жаропонижающее – при простудных заболеваниях.

Хранение.

Парацетамол хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, в сухом месте. Предохраняют от действия света, чтобы не допустить гидролиза и окисления.

 Rp.: Tab. Paracetamoli 0,2

D.t.d. №10.

Signa: По 1 таблетке четыре раза в день

 

• Физический контроль.

Описание.

Таблетки белого или белого с кремовым оттенком  без запаха.. Растворимость.

Легко растворимы в воде и спирте.

Температура плавления 168–172 0С

• Физико-химический контроль.

В лекарственных формах парацетамол определяют спектрофотометрическим методом в максимуме поглощения (при 257 нм) с использованием в качестве растворителя  0,1 М раствора гидроксида натрия. Разработан способ спектрофотометрического определения парацетамола в таблетках, основанный на использовании в качестве стандартного образца дихромата калия (при длине волны 243 нм). Положительные результаты при анализе парацетамола в лекарственных формах были достигнуты методом производной спектрофотометрии. Более селективным при определении парацетамола в присутствии продуктов разложения оказался метод ГЖХ.

Фотоколориметрический метод определения парацетамола основан на образовании молибденовой сини при взаимодействии с молибдатом аммония в сильнокислой среде. Светопоглощение измеряют при длине волны 670 нм.

 

 

• Химический контроль.

Испытание на подлинность.

 

1. Реакция окисления с дихроматом калия K2Cr2O7

 

 

 

При кипячении с разведенной кислотой хлороводородной парацетамол подвергается гидролитическому расщеплению с образованием уксусной кислоты и п-аминофенола. Последний окисляется калия дихроматом до хинонимина, который далее вступает во взаимодействие с непрореагировавшим п-аминофенолом. В результате реакции образуется индофеноловый краситель фиолетового цвета, неизменяющийся при стоянии.

 

2.  Реакция гидролитического  расщепления.

При кислотном гидролизе парацетамола образуется CH3COOH, которая может быть обнаружена по запаху (п-аминофенол можно обнаружить по реакции образования по реакции азокрасителя)

 

 

 

Методика: 0,1 г препарата осторожно кипятят с 2 мл разведенной HCI в течение 2 мин, ощущается запах уксусной кислоты.

3. Реакция с  реактивом Марки

 

 

 

4. Реакция образования  азокрасителя.

Парацетамол также образует красного цвета азосоединение с диазореактивом за счет наличия в молекуле фенольного гидроксила:

 

Приготовление диазореактива: к 50 мл 0,5% раствора кислоты сульфаниловой в 1.5% растворе HCI добавляют 1мл0,5% свежеприготовленного раствора NaNO2 (натрия нитрата).

Количественное определение.

1. Нитритометрия.

Метод основан на свойстве препарата диазотироваться нитритом натрия в соляно – кислой среде. Последняя нужна для образования диазотирующей частицы. Титрование проводят в присутствии катализатора KBr.

В присутствии калия бромида образуется диазотирующая частица – нитрозил бромид Br-N=O, скорость образования которой в 300 раз выше, чем нитрозилхлорида, а, следовательно, и скорость реакции диазотирования возрастает. Титруют медленно, т. к. скорость реакции диазотирования мала. Определение проводят на холоду, поскольку соль диазония при нагревании в водных растворах неустойчива и легко разлагается с выделением азота:

При определении ацильных производных ароматических аминов предварительно проводят кислотный гидролиз:

Методика: около 0,25г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, приливают 10 мл разведенной кислоты хлористоводородной и кипятят с обратным холодильником в теч 1 ч. Затем холодильник промывают 30 мл воды, содержимое колбы количественно переносят в стакан для диазотирования, промывают колбу 30 мл воды, добавляют 1г KBr. Далее титруют нитритом натрия. Конечную точку титрования определяют двумя способами:

1. электрохимическим (потенционометрическое титрование)

2. визуальным (с помощью внутренних и внешгих индикаторов).

При потенциометрическои титровании в качестве индикаторного электрода применяют платиновый электрод; электродом сравнения служит каламельный электрод.

Внутренние индикаторы указываются конкретно в частных статьях ГФ. В качестве внутренних индикаторов используют тропеолин 00 и 2 капли раствора метиленового синего, нейтральный красный (2 кап 0,5% раствора в начале и в конце титрования) и др. Индикатор тропеолин 00, который в кислой среде окрашен в красно – фиолетовый цвет, от избытка HNO2 становится бесцветным или слабо-желтым. Титрование со смесью индикаторов (тропеолин 00 +метиленовый синий) ведут до перехода окраски от красно – фиолетовой до голубой, с нейтральным красным – от малиновой до синей. Выдержку в конце тирования с нейтральным красным увеличивают до 2-х минут.

Иодкрахмальная бумага как внешний индикатор может быть применена во всех случаях нитритометрического определения фармакопейных препаратов. Индикатор - иодкрахмальная бумага – это пропитанная водными растворами крахмала и калия иодида фильтровальная бумага. Титруемую жидкость стеклянной палочкой наносят на полоску иодкрахмальной бумаги.

Титрование с иодкрахмальной бумагой ведут до тех пор, пока капля титруемого раствора, взятая через 1 мин после прибавления раствора натрия нитрита, не будет немедленно вызывать синее окрашивание бумаги.

NaNO2 + HCl         NaCl + HNO2     

 

KI + HCl        KCl + HI     

 

2HNO2 + 2HI              I2 + 2NO­ + 2H2O

 

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 мол раствора нитрита  натрия соответствует 0, 01512г  парацетамола, содержание которого 0,19 – 0,21г, считая  на средний вес одной таблетки.

 

Испытание на чистоту.

Парацетамол подвергают контролю на содержание примесей промежуточных продуктов синтеза. Обнаруживают допустимое содержание примеси п-хлорацетанилида методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 или Сорбфил по отношению к СОВС п-хлорацетанилида в смеси растворителей хлороформ-ацетон-толуол (65:25:10). Оценку пятен на хроматограммах выполняют в УФ-свете при длине волны 254 нм. Устанавливают также содержание примеси свободного п-аминофенола (не более 0,005%). Для выполнения испытания предварительно готовят для контроля парацетамол, не содержащий п-аминофенола (перекристаллизацией из воды). Затем растворяют испытуемый и контрольный парацетамол в смеси метанола и воды (1:1). В качестве реактива используют свежеприготовленный раствор нитропруссида натрия. Окраска раствора испытуемого парацетамола не должна быть интенсивнее, чем у контрольного раствора.

 

2.2. ЛС,  производные n-аминобензолсульфамида (амида сульфаниловой кислоты):

 К Лекарственным средствам, производным n-аминобензолсульфамида  относятся препараты, обладающие  различным фармакологическим действием: антибактериальным (сульфаниламидные  препараты),  диуретическим,  антисептическим (хлоропроизводные).

2.2.1. Хлорпроизводные амида бензолсульфокислоты.  

К этой группе относятся моно- и дихлорзамещенные амидов сульфокислот: хлорамин Б и дихлорамин Б. Они обладают способностью легко отщеплять атомы «активного хлора», который проявляет окислительные свойства.

 

 

Буквенные обозначения указывают на то, что для их получения используют бензол. Хлорамин Б и дихлорамин Б различаются по содержанию активного хлора.

Медицинское применение имеет хлорамин Б (более устойчив при хранении).

  Хлорамин Б (Chloraminum B)

 

N-хлорбензолсульфамид-натрий, тригидрат

 

Для синтеза хлораминов используют общий принцип, основанный на получении амида бензолсульфокислоты, который затем хлорируют с помощью гипохлорита натрия. Исходным продуктом для получения хлорамина Б служит бензол:

 

Применение.

Хлорамин Б применяют в качестве активных антисептических средств. Хлорамин Б назначают для лечения инфицированных ран, а также используют для обезвреживания иприта и других токсичных органических веществ, попавших на кожу (1,5–2%-ные растворы), для дезинфекции рук (0,25–0,5%-ные), инструментария, предметов ухода за инфекционными больными (1–3%-ные).  

Хранение.

Хлорамин Б хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, в сухом прохладном месте. Соблюдение указанных условий позволяет предотвратить их разложение, которое происходит под действием влаги и углекислого газа, содержащихся в воздухе и приводит к снижению содержания активного хлора.

 

 

Rp.: Sol. Chloramini В 0,5% - 200ml

Da .Signa: Для обработки неметаллического инструментария.

 

• Физический контроль.

Описание. Хлорамин Б - белые или слегка желтоватые кристаллы или кристаллический порошок со слабым запахом хлора.

Расчтворимость. Растворим в воде, очень мало растворим в эфире и хлороформе.

• Химический контроль.

Химические свойства хлорамина Б обусловлены наличием активного хлора в молекулах.

Испытание на подлинность.

1. Гидролиз. При растворении в воде хлорамин Б гидролизуется с образованием гипохлорита натрия. Затем происходит гидролиз гипохлорита натрия и разложение хлорноватистой кислоты (кислородный распад):