Этапы процесса создания нового лекарственного препарата. Стабильность и сроки хранения лекарственных средств

Основной официальной реакцией на магний является образование белого мелко кристаллического осадка двойного фосфата аммония и магния.

MgCl2 + Na2HPO4 + NH3> NH4MgPO4 + NaCl

Проводится эта реакция действием на растворимую соль магния двузамещенным фосфатом натрия в аммиачном растворе в присутствии NН4С1 (аммиачный буферный раствор, рН 9,25). Присутствие аммиачной буферной системы необходимо во избежание образования аморфного осадка гидроксида магния.

Испытания на подлинность можно осуществлять, используя микрокристаллоскопическую реакцию капельным методом на предметном стекле. При быстрой кристаллизации образуется кристаллогидрат характерной формы.

Ион магния Мg2+ можно также обнаружить, осаждая его избытком гидроксида натрия. Образующийся Мg(ОН)2 представляет собой белый студенистый осадок, не растворимый в избытке раствора гидроксида натрия. При добавлении нескольких капель йода осадок приобретает темно-коричневую окраску.

Реакция с 8-оксихинолином в присутствии аммиака и хлорида аммония (аммиачный буфер) приводит к образованию зелено-желтого кристаллического осадка внутри-комплексного оксихинолината магния.

Очень чувствительной является реакция с хинализарином. Спиртовой раствор органического реактива при добавлении щелочи окрашивается в сине-фиолетовый цвет. В присутствии ионов Мg2+ окраска переходит из фиолетовой в васильково-синюю, что связано с образованием комплексного соединения.

Испытания на чистоту. В природе соединения магния обычно встречаются одновременно с минералами щелочноземельных элементов - кальция, бария, бериллия, а некоторые силикаты наряду с магнием содержат железо, поэтому в качестве примесей препараты магния могут содержать кальций, барий, железо, карбонаты щелочных металлов, тяжелые металлы.

ГФ устанавливает допустимый предел каждой примеси: кальция не более 0,15%, растворимых карбонатов не более 1,25%, железа не более 0,03 %, тяжелых металлов не более 2,5•103%. Потеря массы при прокаливании не должна превышать 5 %.

Если исходное сырье для получения препаратов магния было плохо очищено от примесей железа, то и ЛС магния может быть слегка окрашено. Поэтому ГФХ регламентирует для препаратов магния определять прозрачность и цветность растворов.

В зависимости от способа получения ЛС магния могут содержать также примеси сульфатов, хлоридов. Содержание хлоридов не должно превышать 0,02 %, а сульфатов - 0,05 %. Если для обработки сырья использовалась серная или соляная кислоты, загрязненные мышьяком, в препарате может присутствовать также примесь мышьяка (не более 2 * 10-4%).

Количественное определение. Официальным методом количественного определения ЛС магния является комплексон метрический. При этом в качестве индикатора используется чаще всего кислотный хромовый черный специальный (эриохром черный Т). Его обычно применяют в кристаллическом виде.

Кислотный хромовый черный специальный взаимодействует при рН 9,5 - 10 с образованием непрочного винно-красного комплекса.

Титрант - 0,05 М раствор трилона-Б (ЭДТАNа2) связывает находящиеся в растворе ионы магния в комплексное соединение.

Поскольку при этом происходит выделение серной кислоты, для поддержания оптимального значения рН среды необходимо добавлять аммиачный буферный раствор.

В эквивалентной точке, когда все ионы магния будут связаны в комплексное соединение металл - ЭДТА Nа2, титрант вступает во взаимодействие с ионами магния, содержащимися в составе комплекса металл-индикатор. Последний имеет меньшую константу устойчивости, чем комплексное соединение ЭДТА Nа2 -металл, поэтому происходит разрушение комплекса индикатора с ионами магния. При этом красно-фиолетовая окраска раствора переходит в синюю окраску свободного индикатора:

Содержание магния в ЛС может быть определено также гравиметрическим методом (фармакопейный метод). При этом для осаждения используют как неорганические, так и органические реагенты.

Хранение. Соединения магния хранят в хорошо укупоренной таре, так как магния оксид взаимодействует с углекислым газом и влагой, содержащимися в воздухе, образуя примесь карбоната и гидроксида магния:

Магния сульфат в плохо укупоренной таре постепенно теряет кристаллизационную воду.

Магния оксид в дозах 0,5-1-3 г применяют при повышенной кислотности желудочного сока. Магния сульфат проявляет слабительный эффект при приеме внутрь больших доз (10-30г). При парентеральном введении 20-25%-ных растворов магния сульфат оказывает успокаивающее действие, поэтому его назначают в качестве седативного, противо судорожного, спазмолитического средства.

11. Препараты железа и  его соединений: физические свойства, подлинность, количественное определение, применение, хранение

Железо широко распространено в природе. Так, в обычных почвах его содержание достигает 4 %. Функции железа в организме многочисленны и разнообразны. При общем содержании железа в организме человека 3 - 5 г 70 % сосредоточено в эритроцитах, где его концентрация составляет 20 мм. В остальных тканях концентрация железа лишь 0,3 мм; в основном - это разного рода резервные формы элемента.

Получение. Гептагидрат сульфата железа FeSO4•7H2O содержит природный минерал мелантерит. Его получают также, растворяя избыток восстановленного железа в 25-30%-ном растворе серной кислоты, при нагревании до 800С:

Fe + Н2SO4 > FeSO4+ H2

В медицинской практике применяют железа (II) сульфат.

Свойства - железа (II) сульфат FeSO4•H2O - светло-зеленый кристаллический порошок или прозрачные кристаллы светло-зеленого цвета. На воздухе выветривается. Железа (II) сульфат легко растворим в воде с образованием растворов слабокислой реакции. Практически не растворим в спирте. Окисляется на воздухе, приобретая бурую окраску.

 Определение подлинности. Катион железа (II) можно обнаружить с помощью различных реакций. ФС рекомендует для этого реакцию образования синего осадка турнбулевой синий при действии раствором гексацианоферрата(III) калия:

FeSO4 + K3[Fe(CN)6] > FeK[Fe(CN)6]+ K2SO4

C cульфид-ионами катионы железа (II) образуют черный осадой сульфида:

FeSO4 + Na2S > FeS+ Na2SO4

Из неофициальных реакций наиболее чувствительным реактивом является спиртовой раствор диметилглиоксима (реактив Чугаева), который образует с солями железа (II) внутрикомплексное соединение кроваво-красного цвета:

В образующемся диметилоксилате железа связи железа с азотом имитируют структуру тема.

Испытания на чистоту. Железо, применяемое в медицине, должно быть свободно от примесей сульфидов, хлоридов, меди, мышьяка. Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,01 %. Для определения этих примесей препарат железа обрабатывают соляной кислотой и используют соответствующие фармакопейные реакции.

Количественное определение. Для определения содержания железа в препарате используют способность Fе (II) окисляться до Fе (III). Для этого применяют один из окислительно-восстановительных методов - перманганатометрию.

10FeSO4 + 2KMnO4 + 8H2SO4 > K2SO4 + 2MnSO4 + 5Fe2(SO4)3 + 8H2O

Использование хлороводородной кислоты вместо серной ведет к перерасходу титранта, т.к. избыток хлоридов взаимодействует с перманганат-ионом.

Простым методом, позволяющим быстро и точно определять содержание железа (II), является цериметрия. Соли железа (II) в присутствии разведенной серной кислоты и б,б/ -дипиридила приобретают интенсивное красное окрашивание.

Ce4+ +e->Ce3+

2FeSO4 + 2Ce(SO4)2>Fe2(SO4)3 + Ce2(SO4)3

Окраска исчезает после добавления избытка раствора сульфата церия (IV), что позволяет использовать б,б/ -дипиридила в качестве индикатора при цериметрическом определении.

Применение. Препараты железа играют важную роль в процессах кроветворения. Поэтому их используют в комплексной терапии гипохромных (железодефицитных) анемий. Назначают железа (II) сульфат внутрь по 0,05 - 0,3 г.

Лекарственные препараты железа:

- Феррум лек. Содержит 0,1 г железа (III)-иона в виде комплекса с  мальтозой в 2 мл ампулированного  раствора (для внутримышечных инъекций) или 0,1 г железа в 5 мл ампулированного раствора (для внутривенного введения);

- Ферроплекс. Содержит 0,05 г железа (II) сульфата и 0,03 г кислоты аскорбиновой;

- таблетки Феррокаль, содержащий 0,2 г железа (II) сульфата, 0,1 г кальция фруктозодифосфата и 0,02 церебролицетина;

- Конферон, капсулы содержащие  по 0,25 г железа (III) сульфата и 0,036 г диоктилсульфосукцината натрия.

Хранение: в хорошо закупоренных емкостях в сухом месте, чтобы не допустить потери кристаллизационной воды. Он может окисляться во влажном воздухе с образованием основной соли Fe2(OH)4SO4. При 640С железа (II) сульфат плавится в своей кристаллизационной воде.

12. Фармакопейные радиоактивные  препараты: подлинность, установление  радиохимического состава, удельная активность

Радиоактивные препараты - радиоактивные изотопы или их соединения с различными неорганическими или органическими веществами, предназначенные для медико-биологических исследований, радиоизотопной диагностики и лечения различных заболеваний, главным образом для лучевой терапии злокачественных опухолей.

Радиоактивные препараты подразделяются на открытые и закрытые:

В закрытых препаратах радиоактивный материал заключен в защитное покрытие или капсулу, предотвращающую радиоактивное загрязнение окружающей среды и контакт с радиоактивным соединением пациента и персонала.

В открытых препаратах осуществляется прямой контакт радиоактивного вещества с тканями организма и окружающей средой.

Единицей измерения радиоактивности в СИ является беккерель, (Бк); 1 Бк равен одному распаду в секунду.

Единицей измерения энергии ионизирующих излучений в СИ является Джоуль (Дж). Энергию радиоактивного излучения отдельных частиц обычно измеряют в мегаэлектронвольтах (МэВ).

Для оценки качества радиофармацевтических препаратов устанавливают их подлинность и измеряют активность. С этой целью используют следующие параметры и константы: преодоление полураспада; удельную активность - отношение активности радионуклида в препарате к массе всего препарата или к массе элемента; объемную активность - отношение активности радионуклида в препарате к объему препарата. Особенность качественной и количественной оценки радиофармацевтических препаратов заключается в использовании не только химических и физико-химических методов, но и радиометрического анализа.

Испытания на чистоту характеризуются определением не только допустимых и недопустимых примесей других элементов (химическая чистота), но и оценкой содержания других радиоактивных изотопов в препарате (ее указывают, например, в виде доли от общей радиоактивности). Таким образом, для радиофармацевтического препарата важна характеристика радионуклидного состава.

Радиоактивный препарат называется радиохимически чистым, если в нем не содержатся примеси радионуклидов других элементов, кроме данного.

Кроме того, при оценке радиохимической чистоты радиофармацевтического препарата оценивают:

а) отношение активности радионуклида в основном химическом веществе препарата к общей активности радионуклида в препарате (в %);

б) наличие радиохимических примесей - примесей других химических соединений, содержащих тот же радионуклид, что и основное вещество (в %).

Удельную активность рассчитывают исходя из объемной активности и концентрации изучаемого химического соединения после подтверждения, что активность относится только к радионуклиду (радионуклидная чистота) и интересующим химическим формам (радиохимическая чистота).

Радиофармацевтические препараты испытывают на радионуклидную чистоту. Ядерно-физически чистые радиоактивные препараты содержат только один радионуклид. Таким образом, эти препараты одновременно являются и радиохимически чистыми (обратное утверждение неверно). При загрязнениях результаты измерений представляют как отношение активности основного радионуклида к общей активности препарата, обусловленной в том числе и присутствием радионуклидных примесей как того же, так и других элементов (в %).

Для определения радионуклидной чистоты радиофармацевтического препарата предварительно устанавливают подлинность каждого присутствующего радионуклида и измеряют их активность. Наиболее часто используют для определения радионуклидной чистоты гамма-спектрометрию. Это не совсем надежный метод, так как обычно нелегко детектировать альфа и бета излучатели.

Из-за различия периодов полураспада радионуклидов, присутствующих в радиофармацевтическом препарате, радионулкидная чистота меняется во времени.

Радионуклидный анализ включает в себя следующие этапы: обнаружение радионуклидных примесей, их идентификацию и определение активности.

Радиохимические примеси могут образовываться в результате:

- производства радионуклида;

- последующих химических операций;

- неполного препаративного разделения;

- химических изменений в результате  хранения.

Требование к радиохимической чистоте должно выполняться в течение всего периода хранения. Для определения радиохимической чистоты могут быть использованы бумажная, тонкослойная, газовая, жидкостная хроматография и другие. Наиболее часто используются тонкослойная и бумажная хроматография.