ГЕПСИДИН КАК РЕГУЛЯТОР ГОМЕОСТАЗА ЖЕЛЕЗА

ГЕПСИДИН КАК РЕГУЛЯТОР ГОМЕОСТАЗА ЖЕЛЕЗА

Аннотация:

В работе анализируются  современные представления о  гепсидине — одном из основных метаболитов феррокинетики и  представлены впервые публикуемые  собственные данные, полученные в  результате определения гепсидина иммунохимическим методом, разработанным авторами на основе применения антител к гепсидину. Используя литературные данные, авторы доказывают, что гепсидин является отрицательным регулятором обмена железа и может применяться для дифференциальной диагностики истинного дефицита железа и анемии хронических воспалительных заболеваний (АХВЗ), поскольку его уровень повышается при различных инфекциях и снижается при анемии и гипоксии. При анализе литературных источников большое внимание уделяется гепсидину как одному из антибактериальных агентов, который предотвращает поступление железа в очаг воспаления, тем самым препятствуя размножению патогенных микроорганизмов. Приведены собственные данные по содержанию гепсидина у здоровых детей и взрослых, а также у пациентов с различными заболеваниями (аутоиммунная гемолитическая анемия, АХВЗ, железодефицитная анемия, наследственный гемохроматоз). Впервые представлены результаты определения уровня гепсидина в тканях условно здоровых плодов (абортусы 5—12 нед гестации) и плодов (выкидыши 16—26 нед гестации), погибших в результате вирусной и бактериальной инфекции. Показана важность проведения дальнейших исследований для понимания роли гепсидина в патогенезе анемий, гемохроматоза и других патологических состояний.

Авторы:

Цветаева  Н.В.

Левина  А.А.

Казюкова  Т.В.

Романова  Е.А.

Цыбульская  М.М.

Сергеева  А.М.

Мамукова  Ю.М.

Издание: Педиатрия 

Год издания: 2008

Объем: 8с.

Дополнительная  информация: 2008.-N 1.-С.67-74. Библ. 20 назв.

http://medafarm.ru/page/stati-doktoru/pediatriya-i-neonatologiya/metabolizm-zheleza-sovremennye-predstavleniya

Гепсидин. Это антимикробный пептид, синтезируемый в печени в форме  препропептида из 84 амнокислот экскретируется в циркуляцию в форме зрелого  структурированного пептида из 25 аминокислот в присутствии восьми цистеинов, образующих четыре дисульфурных моста.

Участие гепсидина в метаболизме  железа было выявлено по результатам  работ двух различных групп применявшими общий подход сустрактивных банков между РНК мышей перегруженных  и мышей контрольной группы. Значение роли гепсидина может быть потверждено:

• Описанием у трансгенных животных, сверхэкспримированных к гепсидину, глубокого обеднения железом с развитием гипохромной тяжелой микроцитарной анемии и плюс часто летальной в пеританальном периоде. Это наблюдение потверждает роль гепсидина в трансплацентарном захвате железе;
• Описание регрессии хронической рефрактерной анемии при хирургическом удалении аденомы печени чрезмерно выделявшей гепсидин;
• Недавнее описание ассоциации между мутациями гена кодирующего гепсидин и наличием фенотипической картины тяжелого ювенильного гемахромотоза, демонстрирующим также значительное участие гепсидина в метаболизме железа.

Гипотеза эндокринного действия этой молекулы была рассмотрена, но предполагается взаймодействие с одним или несколькими партнерами, которые требуют идентификации. Полученные данные к настоящему времени заставляют заниматься поиском взаймодействия этого мощного гормона с другими протеинами, участвующими в метаболизме железа. Молекула HFE и протеины, связанные ней, рецептор 1 трансферрина и бета-2микроглобулина или также рецептор 2 трансферрина, могли бы представлять мишень выбора.

Гепсидин, вырабатываемый в избытке, вызывает снижение абсорбции железа и благоприпятствует его задержке в макрофагальной системе. И наоборот, пониженный уровень выработки гепсидина оказыает благоприпятствующий эффект на абсорбцию железа и сокращении его задержки в макрофагах; это соответствует фенотипу наблюдаемому при генетическом гемохромотозе связанном с геном HFE. Сходный фенотип мышей с дефицитом протеина HFE или гепсидина с самого начала указывал на то, что эти два протеина одним и тем же образом воздействовали на проведение сигнала между тканевым железом и энтероцитом.это гипотеза получила поддержку открытием у мышей как и у людей недостатка активации синтеза гепсидина в ответ на перегрузку железом при мутировавшем или инактивированном протеине HFE. Введение трансгенного гепсидина мышам с дефицитом протеина HFE кроме того мешает развитию перегрузки железом. Эти роботы показывают однако, что протеин HFE «дикий» участвует в регуляции экспрессиигена кодирующего гепсидин (ген HAMP) в ответ на избыточное накопление железа в печени. Он приводит в этих случаях к автивации экспрессии гена HAMP. Наиболее часто встречающая мутация гена HFE (мутация C282Y), наоборот, по своей сути представляет недостаток стимуляции гена кодирующего этот пептид.

Роль гепсидина в контроле метаболизма  железа энтероцитарного, плацентарного  и макрофагального очевидна, но не может сама по себе учитывать все физиопатологические ситуации, наблюдаемые у животных, как и при генетических гемохромотозах человека. Например, Weinstein et al продемонстрировали снижение РНК кодирующего гепсидин у мышей со снижением железа в результате генетического дефицита энтероцитарного захвата железа. То же самое парадоксальное снижение отмечалось у трансферритинемических мышей, проявляющих одновременно анемию из-за дефицита инкорпорации железа в эритробласты и значительную перегрузку железом печени. Это последнее обстоятельство заставляет предполагать сигнал эритроидного происхождения в контроле за экспрессией гепсидина. Так же возможно, что регуляторы накопления и эритроиды используют общий сигнал и, что регуляция интестинальной абсорбции железа в зависимости от потребностей железа, является опосредованной (непрямой). Сигнал медуллярного происхождения (не идентифицированный) посылается к печени, которая при этом играет центральную роль в выработке гепсидина. Гепсидин становится как бы центром этой сети, играя роль настоящего гормона. Это вещество стало уже диагностическим инструментом и может стать новым средством терапии. Гепсидин сам по себе, его аналоги, а также ингибиторы этого синтеза могли стать новыми фармакологическими агентами. Только полное выяснение этих механизмов действия и их регуляции позволило бы установить его место в лечении пациентов. Возможности взаимодействия гепсидина с недавно открытым протеином, получившим название гемоювенилин, еще более усложнит предлагаемую схему метаболизм железа гепсидином.