Механизмы генотоксичности ксенобиотиков

В основе всех этих механизмов лежат определённые процессы на различных иерархических уровнях. В нашем случае мы рассматриваем генотоксичность, то есть действие ксенобиотиков на генетический материал, поэтому большее внимание будет акцентировано данной проблеме.

На молекулярном уровне происходит воздействие ксенобиотика на так называемые молекулы-мишени. Наиболее уязвимыми объектами являются большие по размеру молекулы, имеющие множество реакционно-активных группировок или обладающие сложной надмолекулярной организацией. К ним относятся нуклеиновые кислоты (особенно ДНК), белки, ферменты, а также липиды. Взаимодействие нуклеиновых кислот происходит несколькими путями:

-Нековалентное связывание происходит посредством формирования водородной, ионной связей или сил гидрофобного взаимодействия (силы Ван-дер-Ваальса) между молекулой-мишенью и ксенобиотиком. Формируется нестабильный комплекс, чему способствует довольно низкая величина энергии самой связи. В силу этого обстоятельства образование подобных комплексов обычно обратимо.

-Ковалентное необратимое  связывание происходит путём  образования прочной ковалентной  связи. Обычно сопряжено с изменением структуры и/или функции молекулы-мишени и по своему характеру является необратимым. При этом, если вести речь о нуклеиновых кислотах, будут присоединяться токсины с электрофильными свойствами, либо нейтральные молекулы токсинов.

-Стимуляция реакций дегидрирования. Нейтральные, но имеющие неспаренные  электроны, т.е. свободнорадикальные по своей природе молекулы ксенобиотиков, могут приводить к дегидрированию молекул-мишеней:

HO* + R-SH → HOH + R-S*; 
R-SH + HS-R → R-S-S-R.

Данный процесс сопровождается формированием поперечных межмолекулярных связей типа белок-белок, ДНК-ДНК, ДНК-белок, а также внутримолекулярными разрывами полипептидной и полинуклеотидных цепочек. 
-Изменение смысловой генетической информации, заложенной в триплетной нуклеотидной последовательности ДНК. Последнее может быть причиной мутаций, в том числе злокачественной трансформации клетки.

А сейчас остановимся на механизме действия ксенобиотиков на клеточном уровне.

-Нарушение процесса экспрессии  генов выражается в нарушении  процесса транскрипции. Как известно, этот процесс контролируется  факторами транскрипции. Некоторые  ксенобиотики, например, полихлорированные бифенилы, атразин, способны действовать как лиганды и имзенять активность факторов трансформации, которые имеют белковую природу. Это, в частности, может быть причиной внутриутробных нарушений развития плода и сопровождается появлением уродств.

-Искажение внутриклеточной  информации обычно реализуется  путём модуляции активности киназ (фосфорилаз), осуществляющих присоединение остатков фосфорной кислоты к белкам, и играет важную роль в передаче сигнала в клетку.

-Изменение клеточной  активности происходит путём  изменения потенциалов действия  в клетках нервной, мышечной тканей, изменения концентрации нейромедиаторов, рецепторных функций, внутриклеточной передачи сигнала и др.

-Изменение внутриклеточного  метаболизма. Здесь два процесса  играют доминирующую роль: окислительное  фосфорилирование, сопряжённое с синтезом АТФ, и поддержание на низком уровне внутриклеточного кальция. [2]

Несмотря на то, что не все выше описанные механизмы действую напрямую на генетический материал, они всё равно имеют косвенную связь, так как действие на другие классы органических веществ в организме в итоге могут косвенно влиять и на генетическую информацию.

Заключение

Множество чужеродных веществ (ксенобиотиков) поступает в наш организм с продуктами питания через пищеварительный тракт, в составе воздуха, которым мы дышим через дыхательный тракт и другими путями. Суть в том, что нам нужно внимательнее следить, какими продуктами мы питаемся, какая экологическая обстановка в среде нашего обитания, личной гигиеной, если мы хотим оставаться здоровыми. Все эти факторы в совокупности могут нанести серьёзный ущерб нашему здоровью, вызывая разные болезни и генетические мутации, которые в конечном итоге могут передаться нашим потомкам.

Литература

1. Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина – 2-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 784 с.
2. Медицинская экология: учеб. пособие / А.Н. Стожаров. – Минск: Выш. шк., 2007. – 368 с.
3. http://www.medved.kiev.ua [Электронный ресурс]/- Режим доступа: http://www.medved.kiev.ua/arhiv_mg/stat_98/98_1_13.htm - Дата доступа: 20.10.2014
4. http://www.wikipedia.org [Электронный ресурс]/- Режим доступа: http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9A%D1%81%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%B1%D0%B8%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%BA - Дата доступа: 22.10.2014
5. http://www.wikipedia.org [Электронный ресурс]/- Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D1%82%D0%BE%D0%BA%D1%81%D0%B8%D1%87%D0%BD%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%8C – Дата доступа: 22.10.2014
6. http://meduniver.com [Электронный ресурс]/- Режим доступа: http://meduniver.com/Medical/Neotlogka/1047.html - Дата доступа: 02.11.2014