Антимутагенез

Антимутагенез

Введение

 

Одной из важнейших задач  современной медицины является профилактика и коррекция последствий загрязнения  окружающей среды для человека. Эта  проблема, помимо возрастания естественного  фона радиации, находится в тесной связи с постоянным поступлением в окружающую среду отходов промышленных производств и применяемых в  сельском хозяйстве химикатов.  Указанная  задача относится к числу важных также в связи с расширением  арсенала химических соединений в промышленности, быту, медицине и научных исследованиях. С особой остротой данная проблема возникает в моменты аварий на химическом производстве и атомных  электростанциях, когда окружающая среда и человеческое сообщество испытывает на себе действие сильнейшего  мутагенного пресса.

  Следует отметить, что выраженным мутагенным действием на организм человека обладают и некоторые широко использующиеся в медицинской практике препараты и вакцины (диоксидин, винкристин, циклофосфамид,  тетрациклин, нирдазол, пипемидиевая кислота, паротитная и туляремийная вакцины, вакцинный штамм вируса кори и др.).

Все упомянутые и другие факторы риска влияют на генетический аппарат, который отвечает за точность воспроизводства свойств и признаков  в поколениях,  а также за выполнение роли регулятора всех протекающих в  организме процессов. Как следствие  действия мутагенов отмечается в  настоящее время эскалация мутаций, врожденных уродств, злокачественных  новообразований.

В 20-х годах нашего столетия, когда появились первые экспериментальные  исследования по мутагенезу, перед  учеными встал вопрос о возможности  искусственного регулирования мутационного процесса. В 50-х годах появились  научные данные о возможности  снижения темпов мутирования путем  воздействия на организм некоторыми химическими факторами. Это явление получило название антимутагенеза.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Антимутагенез

 

Антимутагенез – это воздействие на клетку или организм, которое блокирует или уменьшает вероятность возникновения мутаций.

Явление антимутагенеза впервые  установлено в 1952-1959  гг., когда  была показана способность пуриновых  нуклеотидов эффективно снижать  уровни спонтанного и индуцированного  мутирования в экспериментах  на E. Coli.

Базой, определяющей дальнейшие направления поиска антимутагенов  стали  представления о том, что  возникновение мутаций сложный  многоэтапный процесс, составляющими  которого являются поступление, распределение, превращение и выведение генетически  активного агента, его накопление в области клетки и молекулы-мишени, взаимодействие с ДНК и влияние  на репарационные и репликационные системы. Считалось, что влияние  на любой из перечисленных этапов становления мутаций может инактивировать действие мутагена. Такой подход оказался вполне плодотворным, и к настоящему времени антимутагенные свойства выявлены у нескольких десятков природных  и синтетических соединений: витаминов, аминокислот, естественных метаболитов, пищевых добавок, лекарств и некоторых  других веществ органической и неорганической природы.

 

 

Классификация и  свойства антимутагенов

 

Еще в 50-х гг. XX века А. Новик и Л. Сцилард показали, что пуриновые рибонуклеозиды вызывают снижение уровня спонтанного и индуцированного мутационного процесса у Е. coli. Так был открыт новый класс соединений - антимутагены.

Антимутагены - химические и  физические факторы, понижающие частоту  возникновения наследственных изменений  организма  мутаций.

Классификация их представляет не менее сложную задачу, чем классификация  мутаций.

Тем не менее, С. Де Флора  и С. Рэмел, разделили их на две  основные группы в зависимости от места действия: внеклеточные (дисмутагены) и внутриклеточные. Еще одна классификация  антимутагенов базировалась на предполагаемых механизмах их действия.

Дисмутагены. Очевидно, что в тех случаях, когда контакт человека с

мутагенами имеет непреднамеренный характер, например при авариях на

химических производствах, одним из подходов к защите генетических

структур является применение дисмутагенов – веществ, способных

инактивировать мутаген  или предупреждать его образование  вне клетки.

Например, в желудочно-кишечном тракте экзогенный глутатион

инактивирует мутагенные электрофилы, и этим препятствует их мутагенному

действию на организм, а  аскорбиновая кислота подавляет  образование

нитрозомутагенов в реакциях между амидами, аминами и нитратами.

Аналогичное действие оказывают  витамин Е, а также ряд природных  и

синтетических фенолов. Дисмутагены малопригодны для коррекции мутагенных эффектов лекарственных средств, когда важно не только устранить мутагенное действие, но и сохранить терапевтическую активность используемого препарата.

Репарогены. Многочисленные литературные источники свидетельствуют об обратимости первичных повреждений ДНК, возникших вследствие действия мутагенов. В этом случае можно говорить об активации

репарационных систем организма.

Термин «репарогены» объединяет различные по химическому строению

соединения, антимутагенный эффект которых связан с активирующим

влиянием на системы репарации  ДНК.

Репарогеном, является парааминобензойная кислота, оказывающая

ингибирующее влияние  на мутагенные эффекты нитрозопроизводных

мочевины и ряда других мутагенов в экспериментах на E.coli.

Другой пример – интерфероны. Результаты многолетних исследований

говорят о том, что нативный и рекомбинантный интерфероны стимулируют

репарацию ДНК и, таким  образом, защищают генетические структуры  клеток

человека от радиационного  и химически индуцированного  мутагенеза.

Уникальность репарогенов  определяется тем, что они способны

препятствовать реализации первичных повреждений ДНК при  мутации, что

дает возможность их использования  непосредственно после мутагенного

воздействия, тогда как  другие соединения должны применяться одновременно с повреждающим фактором. Вместе с тем, активация репараций не гарантируетполного исключения возникновения мутаций из-за существования нерепарабильных повреждений ДНК.

Антиоксиданты. Среди известных на сегодняшний день антимутагенов значительно число соединений, обладающих свойствами ингибировать свободнорадикальные процессы. В подтверждение этого свидетельствует значительный экспериментальный материал, полученный при исследовании влияния антиоксидантов на индуцированный мутагенез, который позволяет утверждать о наличии взаимосвязи между антиоксидантными и антимутагенными свойствами природных и синтетических соединений.

Антимутагенные свойства широко исследованы и установлены в эксперименте in vitro и in vivo для глутатиона, аскорбиновой кислоты, токоферола, каротиноидов и in vitro для антиоксидантных ферментов –

супероксиддисмутазы и каталазы.

К базовым факторам антиоксидантной  защиты организма относят

некоторые ферменты и витамины.

 

 

 

 

 

Базовые факторы антиоксидантной  защиты организма

Как видно из таблицы, повреждающему  действию супероксидного анион-радикала на биологические структуры организма препятствует фермент супероксиддисмутаза, под действием которого происходит утрата мутагенных свойств (дисмутация) этого продукта с образованием перекиси водорода.

Главным лимитирующим фактором образования гидроксильного

радикала является активность ферментов – каталазы и глутатионпероксидазы, катализирующих разложение гидроперикиси водорода до воды.

Кроме этих ферментов, в антирадикальную  систему защиты клетки

входит большое количество низкомолекулярных компонентов, активных в

водной и липидной фазах; среди них серосодержащие соединения,

каротиноиды, витамины С  и Е, фенольные соединения, а также  природные

внутриклеточные антиоксиданты  терпеноидной структуры – убихиноны.

Установлено, что способностью снижать частоту мутаций обладают более 200 природных и синтетических  соединений. Одна из наиболее изученных групп антимутагенов — витамины и провитамины. Так, витамин Е (токоферол) в значительной степени снижает мутагенное действие ионизирующих излучений и химических соединений, а также блокирует генотоксическое действие вирусов. Хорошо изучен другой жизненно важный антимутаген — витамин С (аскорбиновая кислота). Введение этого витамина в рацион способствует уменьшению частоты аберраций хромосом, вызванных ионизирующими излучениями.

Витамин А (ретинол) и его  предшественник — каротин, содержащийся в растениях, снижают естественное и искусственное мутирование  в клетках у животных, особенно вызванных действием промышленных загрязнений. 
Известны также антимутагенные свойства витамина K1 (филлохинона). Животные, получающие в дополнение к обычному рациону филлохинон, лучше противостоят генотоксическому действию различных мутагенов промышленного происхождения.

Экспериментально показано антимутагенное действие пара-аминобензойной кислоты — предшественника фолиевой кислоты (витамина В), введение которой  приводило к снижению действия алкилирующих соединений, ультрафиолетового и  гамма-облучения путем усиления репарации.

Выраженными антимутагенными свойствами обладают аминокислоты (аргинин, гистидин, метионин, цистеин и др.) и некоторые ферменты (пероксидаза, НАДФ-оксидаза, глутатиолпероксидаза, каталаза и др.).

В настоящее время получил  развитие также поиск антимутагенов  среди

синтетических соединений, причем особое внимание уделяется средствам,

специфически устраняющим  мутагенный эффект определенных химических

агентов. Это нашло отражение  в развитии концепции лекарственного

антимутагенеза. Из лекарственных препаратов антимутагенными свойствами обладают: бемитил (улучшает репарацию ДНК и нормализует содержание аутоантител к ДНК), афобазол (подавляет мутагенное действие и уменьшает цитогенетический эффект диоксидина), гексамидин (снижает уровень спонтанного мутирования и доминантных летальных мутаций на различных растительных и животных объектах), ксимедон (уменьшает образование эритроцитов с микроядрами), аспартам (уменьшает кластогенные эффекты

вызванные диоксидином и  циклофосфаном) и другие.

Что касается антимугагенных свойств пищевых компонентов, то в 1992 г. Б. Ставрик выделил из разных типов пищевых продуктов более 25 видов, среди которых - витамины, селен, кальций, флавоноиды, каротиноиды, кумарины, хлорофилл, растительные кислоты, пищевые  волокна, жирные кислоты. К антимутагенам  растительного происхождения принято  относить капусту, зеленый перец, яблоки, лук, листья мяты, семена растений. Многие из перечисленных соединений в экспериментах  снижают повреждающее действие средовых мутагенов.

Следует отметить специфичность  действия антимутагенов, проявляющуюся, прежде всего, в высокой избирательности, что особенно характерно для пищевых  антимутагенов вообще и витаминов, в частности. Антимутагены ингибируют эффекты одних мутагенов, а в  отношении других их действие может  быть прямо противоположным (так  называемое комутагенное действие) или  отсутствовать вовсе. Достоверно установлено, что бесспорный компонент полноценного питания - витамин С — проявляет  и антимутагенные, и мутагенные, и комутагенные свойства.

Комутагенное действие (усиление повреждающего влияния генотоксических  соединений) способны оказывать in vitro и другие витамины, в том числе В2 и Е. Результат зависит от дозы антимутагена, применяемой тест-системы и метода учета наблюдаемого эффекта. И, наконец, вследствие высоко специфичного действия антимутагенов по отношению к органам-мишеням, не исключена возможность защиты генетических структур в клетках одних тканей с одновременным потенцированием мутагенного эффекта в других, чему есть косвенные подтверждения.

Таким образом, накопление мутагенов  в биосфере поставило перед человечеством  серьезную задачу разработки методов  и подходов по защите генетического  аппарата (ДНК) как самого человека, так и многочисленных форм и сообществ  живой материи, обитающих на Земле. В противном случае мутационные  изменения могут привести к самым  тяжелым последствиям, вплоть до полного  вымирания видов. Основные пути снижения концентраций вредных веществ в  биосфере следующие: создание безотходных  технологий, замкнутых циклов производства в промышленности; переход от химических средств борьбы в сельском хозяйстве  на безвредные биологические; создание устойчивых сортов растений, не требующих  химических средств защиты, или безопасных с генетической точки зрения пестицидов; повышение естественной резистентности животных путем биологизации технологий кормления и содержания, выращивания  молодняка; племенная работа, направленная на создание генетически устойчивых к болезням пород, линий, гибридов. Это  будет ограничивать применение фармакологических  средств, а также вакцин и сывороток. В перспективе все более широкую  основу могут иметь узконаправленные вакцины, полученные генно-инженерным путем; выявление мутагенов в  окружающей среде и их изъятие (компонентный подход). Хотя это и непросто, однако этот путь тоже будет применяться  для снижения их воздействия на геном  животных. Использование антимутагенов  для снижения темпов мутирования, так  называемый компенсационный подход, — наиболее реальное средство для  защиты ДНК от необратимых изменений.