Теломерлер. Теломеразалы белсенділік

Кафедра: молекулалық биология  және генетика 

 

     

 

Тақырыбы: Теломерлер. Теломеразалы белсенділік

ЖОСПАРЫ:

 

• Теломер және теломеразаның құрлысы және қызметі.
• Адамның қалыпты жасушасындағы теломеразаның экспрессиясы.
• Адамның ісік жасушасындағы теломеразаның активтілігі.
• Теломераза және қартаю.
• Қорытынды.

 

 

 

• Хромосома ұштарында оларды қорғайтын ерекше бір құрылымдардың болатынын генетика классиктері, Нобель сыйлығының лауреаттары Барбара Мак- Клинток және Герман Меллер 1938 жылы дәлелдеді. Меллер бұл                     құрылымды “теломерлер” деп атауды ұсынды. Грек тілінен аударғанда “телос” – соңы, ұшы , ал “мерос” – бөлшек деген мағынаны білдіреді.                        

 

Герман Меллер

Тірі организмде теломерлерді  бастапқы қалпына дейін қалыптастыратын  ферменттің болуы қажет екендігін 1971 ж Москва биологы Алексей  Оловников, дәделдесе, 1985 ж. Грейдер  мен Блэкборн теломераза ферментін ашты. Соңғы кезде теломерлерді клетка қартаюын, ісік клеткаларының дамуын тежеу бағытында қолдану шаралары талқылануда.

Теломер және теломераза  құрылысы

 

•      Теломерлер – омыртқалыларда ТТАГГГ/ААТЦЦЦ сегменттерінен тұратын хромосомалар жалғауы. Адам организмінде теломерлер монотонды түрде қайталанып отырады, ұзындықтары 7-15 мың п.н. 1989 ж Thomas Cech теломеразалардың құрылысы мен функциясын толық зерттегені үшін Нобель сыйлығына ие болды. Теломеразада РНК-матрицасы бар, сондықтан кері транскриптазалар қатарына жатқызылады.

 

Теломер және теломераза  құрылысы

 

•     Теломераза – екі компонентті РНК фермент. Бұл белоктар ферменттің катализдік аймағын құрайды. Соматикалық жасушаларда теломеразалар кездеспейді. Теломеразалар активтілігінің жоғары болуы ұрық клеткаларында байқалады. 85-90% жиілікте теломераза ісік клеткалары мен тканьдерінде активтілік көрсетеді. Теломеразалық активтілігі жоғары болған сайын ісік қаупі арта түседі.

Теломеразаның құрылысы

Теломерлер және теломеразаның  қызметі

 

• Механикалық

 

• Тұрақтаушы

 

• Гендер экспрессиясына қатысуы 

 

• “Санаулы” қызметі

Теломерлер және теломеразаның  қызметі

 

• Механикалық:
• Теломерлер ядро матриксінің компонеттеріне хромосомалардың бекітілуін, ядрода хромосомалардың дұрыс ұйымдастырылуын, мейоздың профаза сатысында ядро мембранасының беткейінде хромосомалар ұштарының бір бағытта ығысуына қажет.
• Теломерлер екі көрші хроматидтердің ұштарын бір-бірімен тізбектелуіне қатысады

Теломерлер және теломеразаның  қызметі

 

• Тұрақтаушы:
• Егер жасушада теломераза ферменті болмаса, теломерлер ДНК-ның генетикалық маңызы бар аймақтарын репликацияланбауынан сақтайды.
• Егер жасушада теломеразды белсенділік болса, ажыратылған хромосомалардың ұштары тұрақталады. Теломераза ферменті болмаған жағдайда, аталған фрагменттер бір-біріне жабысып, деградацияға ұшырап, жасуша циклінің тоқтауына және жасушалардың өлуіне әкеледі.

Теломерлер және теломеразаның  қызметі

 

• Гендер экспрессиясына қатысуы:
• Сайленсинг – теломерлермен байланысқа түсетін белоктардың (Rap1 немесе TFR1 белогы) әсерінен болуы мүмкін. Бұл белоктар теломерлі ДНК-ны әр түрлі ферменттердің әсерінен сақтайды.
• Жағдайлық эффект ядро қабығына байланысты болуы мүмкін. А.М.Оловниковтың гипотезасы бойынша, ядро қабығында Са2+ иондарының өзегі болады және Са 2+  иондарының ағымы белоктардың қасындағы гендермен байланысуын қамтамасыз етеді.

Теломерлер және теломеразаның  қызметі

 

• Cанаулы қызметі.

ДНК-ның теломерлі бөліктері  сағат құрылымы секілді қызмет  атқарады. Теломерлер теломеразды  белсенділік жойыдған соң, бөлінген  жасуша санын санайды. Әр бөлінген  жасуша теломерді 50-65 нуклеопротеидке  қысқартады. Жасушалардың қалыпты  тіршілігі үшін олардың қанша  рет бөлінуімен қатар, теломерлердің  критикалық қысқаруына қанша  уақыт қалғаны маңызды.

Теломерлер критикалық  деңгейге дейін қысқарғанда, көптеген  қызметтерін атқара алмайды.

Теломераза

Адамның қалыпты жасушасындағы  теломеразаның экспрессиясы

 

• Теломермерлердің әсер ету механизмі:

Теломеразалар теломердің G-тізбегін ұзартады. Бұл процестің  механизмін келесі түрде көрсетуге  болады:

Теломераза ұзындығы 450 нуклеотидтен  тұратын теломеразды РНҚ-мен байланысқан. Оның комплементариясының орташа  қысқа аймағы теломерлі қайтарымдардың  жартысына тең:

(3’)---------------АУЦ ЦЦА АУЦ------------(5’)

 

Теломермерлердің әсер  ету механизмі: 

 

"

 

Аналық ДНҚ шынжыры

 

"дочерняя" цепь ДНК

Адамның қалыпты жасушасындағы  теломеразаның экспрессиясы

 

РНК-ның сол триплеті (АУЦ) ДНК-ның G-тізбегінің теломерлі жарты  қайтарымымен байланысуына қажет.

Ал келесі гексануклеотид (ЦЦАААУЦ) матрица рөлін атқарады, яғни теломерлі қайтарымның G-тізбегінің 3’-соңын ұзартады. Ал келесіде  қатарласа қосылған нуклеотидтер  теломеразаның белокты суббірліктерімен  катализге ұшырайды.

 

АДАМНЫҢ ҚАЛЫПТЫ ЖАСУШАСЫНДАҒЫ  ТЕЛОМЕРАЗАНЫҢ ЭКСПРЕССИЯСЫ

Адамның ісік жасушасындағы  теломеразаның активтілігі

 

Қартаюдан басқа теломерлер  және теломераза маңызды биологиялық  мәселемен байланысты, бұл-ісікті  процесс (онкогенез).

Ісік жасушалардың бөлінуінде  шек жоқ: олардың популяциялары  тоқтаусыз көбейе береді. Мұндай  жасушалардың ерекшелігін иммортализді (мәңгі өлмейтін) деп атайды.

Мәңгі өлмейтін жасушаларды  екі жолмен алуға болады:

• Қалыпты жасушаларды in vitro трансформациялауға болады.
• In vivo тәсілімен ісікті процестен жасушаларды алу жолмен.

АДАМНЫҢ ІСІК ЖАСУШАСЫНДАҒЫ  ТЕЛОМЕРАЗАНЫҢ АКТИВТІЛІГІ

 

• Біріншілік ісікті процесті теломерлер және теломеразаға байланысты тексерілген. Адам организмінде көптеген ісік аурулардың пайпа болуы теломеразды белсенділікпен тікелеі байланысты.
•  Қатерлі ісік аурулардың 85%-да теломеразды белсенділік табылған. Алайда бас ми ісігінде теломераза ферменті 40-60% жағдайда анықталған.
• Керісінше: қатерсіз ісікті процесте теломераза ферменті, қалыпты сау жасушаларда болатын мөлшерге сәйкес келеді (27%).
• Теломераза ферменті – қатерлі ісікті процестердің биохимиялық маркері болып саналады.

Теломераза және қартаю

 

• Қартаюдың теломерлік теориясы
• 1971ж. Хейфликтің ашылуы жалпыға мәлім болды, осы уақытта А.М.Оловников ДНК-ның теломерлі бөлігі репликациясына арнайы механизміне көңіл бөлді.
• Бұл А.М.Оловниковты маргнинотомия теориясын ауына түрткі берді.
• Теория бойынша, организмнің барлық сомалық жасуларында теломерлердің репликация механизмі болмайды, сондықтан жасушалар бөлінгенде, теломерлер бірітндеп қысқара бастайды. Теломерлердің ұзындығы критикалық деңгейіне дейін жеткенде, жасуша қартая бастайды, ал осы деңгейге жеткенде өле бастайды.

Теломераза және қартаю

 

• Теорияны дәлелдейтін фактілер:
• Қалыпты жасушалар бөлінгенде теломерлер қатарының ұзындығы 50-100 нуклеопротеидке қысқарып отырады. Адам фиброблаттары  50 рет бөлінгенде, теломерлер 2-3 мың нуклеопротеидке дейін қысқарады. ДНК-ның теломерлі бөлігінің жалпы ұзындығымен - 10-15мың нуклеопротеитке қарағанда, жоғарыда көрсетілген қысөарған нуклеопротеиттер бестің бір бөлігін құрайды.

Қартаю 

Испан ғалымдары қартаюдың  алдын-алу шараларын тапты.   
 Олар кеміргіштерді 50%-ке дейін ұзақ өмір сүретіндей етіп өсірді. Мұндай нәтижелрге жету үшін ғалымдар ағза құрамына теломераза ферментін өсіру арқылы қол жеткізді. Егер бұл экперименттер жақсы нәтижелер көрсетсе, онда ғаламдық аурулардың бірі – прагерияның алдын ала алады.

Теломерлердің қысқаруы  жасушаларға негативті әсер етеді: 
екі бір-біріне қарама-қарсы варианттар бар.

 

• Негативті әсердің біреуі – бұл “нашар” гендердің белсенуі, яғни қартаюға жауап беретін АGE гендері;
• “қолайлы” гендердің инактивациясы болады, яғни жасушаның толық функциясын іске асырады.

А.М.Оловниковтың тұжырымдамасы:

 

• Теломерлердің ұзындығын сақтайтын арнайы механиздері бар, бұл теломеразаның ашылуымен тікелей байланысты.
• Соматикалық жасушалардың теломерлерінің қысқаруы жайлы ақпарат бар. Бұған дәлел ретінде көптеген бөлінуге қабілетті жасушалардың in vivo түрде зеттеу жатады.
• Жетілген жыныс жасушаларының теломерлері организмнің жасына байланысты болады.
• Теломерлердің қысқаруы зерттелген дақылда жасушалардың бөлінуінің тоқтауына әкеледі.
• Сонымен қатар аралас тұжырымдар бар: ісікті жасушаларда теломеразаның болуы (ісікті жасушалардың үздіксіз көбеюіне әкеледі).  

Қорытынды:

 

• Сонымен қорыта айтқанда, ауруды ерте анықтап, ерте емдеген оңай жолға түседі. Теломерлер және теломеразаның құрылысы мен атқатарын қызметтерін білу, болашақ дәрігерлерге көптеген ауруларды, сонын ішінде ісік аурулары мен тұқым қуалайтын ауруларды алдын алуға және ерте диагностикалық-емдік шараларды қолдануға мүмкіндік береді.
• Теломеразаның ғылымға енуінен бастап,  әсіресе қазіргі таңда адам организмінің қартаю процесін бақылап, алдын-алуға болады. Ғылымға теломерлер және теломеразаның енуі, біздің жер шарымызда болашақта онкологиялық (ісікті) аурулар мен қартаю сияқты процестерді пайыздық қатынасы төмендейді деп ойлаймын.

Пайдаланылған әдебиеттер:

 

•  Мушкамбаров Н.Н, Кузнецов С.Н. “Молекулалық биология”. 
  2003ж.
• Қазымбет П.К., Мироедова Э.П. “Биология”. Астана  2007ж.
• Жимулев И.Ф. “Общая и молекулярная биология” Новосибирск 2006ж.
• www.google.ru
• Әбилаев С.А. “Молекулалық биология және генетика”

Назарларыңызға рахмет!

 

2